2024年9月19日，2024年拉斯克-德贝基奖公布，临床医学研究奖颁发给了Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen，以表彰他们发现了胰高血糖素样肽-1（GLP-1），以GLP-1为基础的药物彻底改变了肥胖症的治疗。
以下内容整理自9月19日JAMA发表的一篇文章，由获奖者之一Lotte Bjerre Knudsen撰写。
长期以来，肥胖缺乏有效且安全的治疗方法，而2型糖尿病则不同，自20世纪50年代以来，随着人们对2型糖尿病认识的提升，其治疗方法也得到了蓬勃发展。尽管肥胖人数不断增加，但人们对肥胖症的认识却不尽相同。目前，基于GLP-1的生物学机制，我们有了针对肥胖的有效治疗方法。
GLP-1的发现主要集中在糖尿病领域，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是2型糖尿病的重要治疗药物。早期就有一些研究表明GLP-1是治疗肥胖的潜在方法，20世纪80年代的研究表明，GLP-1在啮齿类动物大脑中有广泛的受体表达[1]。Ole Madsen等使用了一种肿瘤驱动的动物模型，该模型可产生高水平的胰高血糖素、GLP-1，这些动物在循环GLP-1水平高的情况下患有严重的厌食症[2]。Stephen Bloom等将GLP-1直接注射到禁食大鼠的大脑中，可观察到食物摄入量大幅减少，其称GLP-1是一种神经递质[1]。
然而，天然GLP-1并不是一个好的候选药物。天然GLP-1会迅速降解和清除，导致半衰期非常短，此外很难配制。GLP-1的长效制剂或GLP-1的简单类似物进入临床试验，但由于皮肤反应而失败，因此需要其他解决方案。
第一个长效GLP-1RA是利拉鲁肽，这是一种脂肪酸酰化的GLP-1类似物，与天然GLP-1有97%的同源性。如果利拉鲁肽能够解决GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病面临的挑战，那么该解决方案也适用于肥胖症。
利拉鲁肽可以通过简单的注射装置皮下注射，每日使用一次。利拉鲁肽成为第一个长效GLP-1RA：获批治疗2型糖尿病，获批治疗肥胖症，并证明对2型糖尿病患者具有心血管益处[3]。
在欧洲 (2009 年) 和美国 (2010 年) 批准利拉鲁肽用于治疗2型糖尿病时，当时几乎所有大型制药公司都已放弃了针对肥胖的新药研发，要么是不相信能够研发出有效的药物，要么是担心对心血管或神经精神系统有不利影响。利拉鲁肽最终于2014 年获得FDA批准用于治疗肥胖。
由于人们普遍担心减肥药物的安全性，因此了解其机制至关重要。GLP-1受体在脑中广泛表达，早期啮齿类动物研究已很好地转化为后来的人体研究。GLP-1RA无需穿过血脑屏障，因为GLP-1受体在多个脑室周围器官和下丘脑中表达，这些部位可通过有孔毛细血管进入。无论是否患有2型糖尿病，基于GLP-1的药理学都能够影响与体重稳态有关的众多神经元。
GLP-1的生理学是多方面的。除了调节葡萄糖和能量稳态外，GLP-1RA还揭示了许多其他对健康具有潜在重要性的作用。GLP-1RA会影响炎症稳态，长效GLP-1RA可将高敏C反应蛋白降低高达50%；GLP-1RA 可降低收缩压和甘油三酯。临床研究显示出广泛的益处，从降低心血管和肾脏疾病风险到改善心衰、骨关节炎和阻塞性睡眠呼吸暂停的的功能结局。针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和阿尔茨海默病的临床研究正在进行中。
从根本上说，GLP-1RA 揭示了一个新概念：一类药物对几种疾病具有不同的作用。最近有研究表明，司美格鲁肽可改善未患2型糖尿病的肥胖患者的心血管结局，表明司美格鲁肽对心血管系统有直接作用，动物研究也支持这一发现，即无论体重减轻或血糖水平如何，司美格鲁肽对动脉粥样硬化都有影响[4]。
司美格鲁肽是第二个获批用于治疗肥胖的GLP-1RA，也是第一个实现两位数减重的药物[5]。临床证据表明，这些药物通过增加饱腹感、减少饥饿感和渴望感以及改变人们的食物摄入选择，帮助人们管理能量摄入（图）。
图. GLP-1类药物治疗肥胖及相关并发症的发展历程
肥胖是一种具有进化优势的基因定义的疾病，但在现代社会中却变得不利。回顾历史，治疗特定疾病的药物开发，总是能提高人们对该疾病和药物本身的认识。他汀类药物刚推出时，最初只用于特定用途，当安全性得到确认后，其适应症得到扩大。随着有效的降压药和降糖药的出现，治疗阈值也相应降低。治疗肥胖药物的出现，可能会提高人们对该药物的认识和可及性，并可能减少疾病相关的耻辱感。
GLP-1的全部潜力可能才刚刚开始展现，关于GLP-1在心血管和肾脏疾病以及许多其他领域的作用，仍有许多东西需要探索。迄今为止，GLP-1的发展历程完美地说明了学术领域的科学发现与制药行业的药物发明和科学及临床专业知识之间的互补性。就肥胖症而言，多年来，医学界许多领导者一直孜孜不倦地提倡将肥胖视为一种严重的慢性病，并促进人们获得循证治疗。GLP-1RA是这一过程的催化剂，仍有许多工作要做，需要学术界、行业和社会的持续协作。
本文整理自JAMA：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2823791
参考文献：
1. Nature. 1996;379(6560):69-72.
2. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 1995;220:27-35.
3. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.
4. JACC Basic Transl Sci. 2018;3(6):844-857.
5. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
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