郁金泰
阿尔茨海默病（AD）为最常见神经退行性疾病，已成为严重影响全球人口健康的重大公共卫生问题。AD核心病理改变为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、神经元丢失伴胶质细胞增生等。
AD最初主要是临床诊断，确诊依赖于病理结果。2007年首次将生物标志物纳入AD诊断标准，随后逐渐形成了以脑脊液、PET及MRI检测到的A（Aβ）-T（tau）-N（神经退行性改变）标志物改变作为生物学诊断依据。2024年最新诊断标准中，ATN框架更新为ATX（N），X代表其他标志物如炎症等；纳入血浆生物标志物，使得AD生物学诊断变得更为简便、经济、可推广；提出AD新临床及生物学分期方法。诊断标准的革新为AD早期精准诊断提供了科学指导。笔者团队前期基于大规模队列蛋白组学研究，借助人工智能方法发现了脑脊液YWHAG及血液GFAP等蛋白在AD早期精准诊断和预测中的重要价值，未来需要进一步验证这些新型标志物的效能，为临床试验开展及精准治疗方案制定提供新的理论基础。
AD早期精准干预主要包括预防和治疗两方面。对于尚未发病的健康老年人群，应定期开展AD危险因素筛查，评估AD发病风险。2024年《柳叶刀》的最新报告总结了14个可改变的痴呆危险因素，包括受教育程度较低、听力受损、高血压、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏身体活动、糖尿病、过度饮酒、创伤性脑损伤、空气污染、社会孤立、视力受损和低密度脂蛋白胆固醇升高。
对于已出现病理改变或有症状、诊断为AD的患者，应及早启动精准治疗。在控制可调控危险因素的基础上，加用症状改善治疗及靶向调修治疗。目前FDA批准的AD症状改善治疗药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，以及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚。AD靶向调修治疗新药主要靶向Aβ病理。目前有三个Aβ单抗获FDA批准，2021年批准的Aducanumab（2024年宣布退市）、2023年批准的Lecanemab以及2024年批准的Donanemab。Lecanemab全球多中心III期临床研究结果显示，其治疗18个月后认知衰退幅度减缓27%。Donanemab的III期临床研究提示其延缓认知功能下降达35%。其他Aβ靶向药物、tau-反义寡核苷酸等仍在研发中。笔者团队前期通过全外显子关联分析发现了11个AD相关新风险基因，药物靶向性证据表明，DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF可能是AD有效药物靶点，未来笔者团队将进一步深入研究其致病机制及疗效。此外，认知训练、体育锻炼等非药物治疗也是AD治疗的重要手段。
AD精准诊疗的目标是从经典的“一刀切”方法转向生物标志物导向的诊疗模式，最终提高AD诊疗的及时性和有效性。增加一线临床医生和公众对AD精准医学模式的认识，实现AD的早期精准诊疗，我们任重而道远。
（作者：复旦大学附属华山医院神经内科 郁金泰）
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