【第四届检验与临床（心血管疾病）案例展示全国决赛稿件】

作者 |王莹莹1，黄珊2

单位 | 厦门大学附属心血管病医院1.检验科；2.心内科

前言

150多年前Virchow就指出血管壁的损伤、血液流动的变化、血液性质的改变是形成血栓的三要素；

内皮损伤标志物目前在临床上虽有应用，但受重视程度明显不足，而止血、凝血和抗凝系统失调是一种瞬息万变的病理过程，血管内皮损伤作为血栓前状态标志物可以帮助临床医生解答许多临床困惑；

本文就本院诊治的一位在疾病进展过程中出现的，两种内皮损伤标志物出现相反结果的案例进行报告。

案例经过

患者男性，68岁，因反复气促、心悸3年余，加重一周余入住我院，入院主诊断慢性左心功能不全（心功能Ⅳ级），主动脉瓣关闭不全，高血压，冠状动脉粥样硬化，高血压病，肺部感染，乳酸酸中毒，高钾血症，消化道出血。

患者自起病以来即有解红色大便情况，尿少。并且自入院开始便有行连续肾脏替代疗法（Continuous renal replacement therapy,CRRT）治疗。

便血于入院两日后停止，并开始营养治疗，但因病人病情危重，身体管路较多，入院后第12天双下肢静脉超声可见右下肢股总静脉附壁血栓形成。且炎性指标均有上升，有发展为脓毒血症的趋势，在此时，临床医生一方面需要对病人进行抗栓治疗，一方面又因其消化道出血病史需要严格注意病人是否会再发生出血情况。

且在病人病程中，发现同为血管内皮损伤标志物的血栓调节蛋白（TM）和组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物（tPAIC）出现仅单一升高，且先是仅tPAIC单一升高，随后又仅TM单一升高的少见情况。

近年有研究表明，内皮细胞损伤是冠状动脉粥样硬化心脏病术后闭塞、再狭窄发生的始动因素之一[1]。因此，对于这两项标志物的前后变化和高低不一致，不止为临床医生拉响警报，更带来相关困惑。

该病人相关检测指标动态变化具体结果见下表：

表1 病人内皮损伤与出凝血标志物动态变化

表2 病人出凝血标志物动态变化

表3 病人凝血因子检测结果

表4 病人炎症指标与肝、肾功能指标变化

案例分析

01临床案例分析

本例患者是一位心衰、主动脉瓣关闭不全、冠状动脉粥样硬化合并肺部感染、肾功能不全、肝功能不全，且有消化道出血表现的病人，病人病情危重复杂，根据病人自述，其入院前即有便血表现，一直至入院首日（2024.7.5），便血情况持续存在。

且自入院首日开始，病人就有行CRRT，身体管路众多，又要预防血栓的发生，所以始终处于让人担心的出凝血微妙平衡状态。

病人入院首日（7.5）上午，查TM、tPAI-C，结果表现为tPAI-C明显升高，但TM正常，两个项目均为内皮损伤标志物，但升高不符，该病人临床表现消化道出血明显，内皮损伤应该是存在的，这就给医生造成困惑；

同日下午，复查TM、tPAI-C，二者均升高，两日后再复查，却又表现为TM升高明显，tPAI-C正常，与入院首次检测结果相反，所以对于此变化有待进一步分析。因为此病人出凝血风险较高，因此希望能够透过出凝血指标分析明确其病程变化，才能保证后续治疗。

02检验病例分析

对于临床医生提出的相关困惑，首先，于标本检测干扰方面，检验科自查仪器与近一月质控状况，并检查标本状态等，排除了一系列可能存在的干扰情况，最终认为此病人的标本检测结果并无干扰现象存在。其次，检验科联合有关专家共同分析此病人凝血变化情况，最终分析了该病人整个病程变化情况。

首先，TM和tPAI-C，虽然二者皆可指示内皮损伤，但tPAI-C在更多时候指示的是局部的内皮损伤，而TM则往往代表更严重和广泛的损伤。

那么，针对二者特性，我们分析病人病程变化，病人7.5上午入院时即表现为肝肾功能不全，营养流失，存在凝血因子缺乏，及可能维生素K缺乏，使凝血酶原时间（PT）延长，并最终造成消化道出血表现，病人在此时即有内皮损伤，但损伤主要在消化道局部，故而病人表现为tPAI-C明显升高，但TM正常。

之后，至7.5下午，随着出血的进展，诱导机体凝血和纤溶系统逐步激活，这点能从上午开始凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）和纤溶酶α2纤溶酶抑制剂复合物（PIC）同时明显升高看得出来，与此同时，病人的全身感染及全身广泛性内皮损伤开始加剧，于是TM也开始随之升高。表现为TM和tPAI-C双高。

到7.6，病人已经止血，消化道出血停止，也未见其他活动性出血表现。但病人的全身感染仍持续存在，并逐步发展为脓毒血症；

于是到7.8，病人的TM仍旧维持在较高水平，但tPAI-C已经随着消化道出血的治愈降至正常水平，与此同时随着病人止血后，病人的凝血和纤溶系统的激活程度较7.5均有慢慢下降，可以看到TAT和PIC也在缓步下降，但因为感染存在，以及病人全身侵入性管路较多，故而二者未能降至正常，仍旧维持在一个轻度升高状态。

那么至此，可以看出，病人比起出血风险，此时显而更加注意因感染和体内管路众多而导致的一个高凝血栓风险。

知识拓展

TM是由575个氨基酸组成的单链糖蛋白，由中性粒细胞、单核细胞、血小板等合成释放广泛分布于人体内的动脉、静脉、毛细血管和淋巴管的内皮细胞上［3,8］。

TM也是内皮细胞表面的凝血酶受体，抑制凝血酶的活性，增强蛋白C的活化性能，该指标是内皮细胞活化的标志物[2,5]，其可溶形式在内皮细胞炎症或缺氧状态下，可水解释放。

tPAI-C是在内皮细胞发生损伤后，将组织纤溶酶原激活物（t-PA）释放到血液，将在肝脏释放到血液中的纤溶酶原转化为纤溶酶，血液中的t-PA与生理性抑制因子血浆纤溶酶原激活抑制剂（PAI-1）迅速1：1结合，形成复合物tPAI-C[4]。而其中PAI-1是由379个氨基酸残基组成的单链糖蛋白，它主要由内皮细胞、肝细胞、平滑肌细胞等合成和分泌，也由此奠定其主要指示局部内皮损伤的基础。

有研究表明，TM和tPAI-C的升高可以在早期反映脓毒症致DIC发生时内皮细胞损伤的情况[2]。

案例总结

血栓前状态是很多因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程，具有易导致血栓形成的多种血液学变化［6］是血栓形成的前期阶段。

表现在：①血管内皮细胞受损或受刺激；②血小板和白细胞被激活或功能亢进；③凝血蛋白（凝血因子）含量增高或被活化；④抗凝蛋白（抗凝因子）含量减少或结构异常；⑤纤溶因子含量减少或活性减弱；⑥血液粘度增高和血流减慢[7]。

目前在血栓与止血检验中，血栓前标志物的发展正方兴未艾，在本病例中，我们能通过TM和tPAI-C掌握病人内皮损伤病程变化，并通过TAT和PIC较早掌握病人凝血及纤溶的启动激活状态，在病人同时具有出血风险和血栓隐患时掌握平衡，也是得益于新标志物的使用，对于类似本病例这种复杂病情的病人，单一出凝血标志物检测很难掌握其全面病程变化，只有通过全面监测，才能掌控病人的出凝血风险。

专家点评

点评专家：谢华斌，主任检验师，厦门大学附属心血管病医院检验科

对于复杂及危重病人的出凝血管理，只有从其出现异常的源头不断梳理，按图索骥，抽丝剥茧，将其从病情变化伊始的整个出凝血变化分析透彻，才能在病人危重期，身体已经叠加各种其他症状和干扰时，找出其出凝血变化核心的发展方向，并争取预测其未来可能出现的出血或血栓风险，并选择准确的治疗反案。

在我们日常检验工作中，相同指示意义的项目出现互相矛盾的现象时有发生，但究其根本原因却各有不同，对于这种矛盾现象，检验工作者应该像本案例中一样认真寻找线索，找到干扰或是分析病人可能产生矛盾现象的原因，这一实践过程对日常检验工作具有较强指导意义。

参考文献

[1]陈安等，经皮腔内冠状动脉成形术对冠心病患者血、尿TM的影响：渐江医学，2000，22（9）：513-515

[2]林静等，联合检测TM、TAT、PIC、tPAI-C水平对DIC的诊断价值：国际检验医学杂志，2019,40(12):1413-1416

[3]温春光等，内皮细胞因子TM、vWF、凝血因子Ⅶ、Ⅷ和D-二聚体在肝移植排斥反应变化的研究：肝胆外科杂志，2004，12（1）：47-50

[4]马宏，张七一，原发性高血压血管内皮损伤与TM、VWF、PAI-1的研究：中原医刊：2005，32（19）：3-5

[5] Bi-Sen Ding, Nankang Hong,et al. Anchoring Fusion Thrombomodulin to the Endothelial Lumen Protects against Injury-induced Lung Thrombosis and Inflammation: AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE,2009,vol180:247-255

[6]王淑娟．关于选择血栓前状态实验诊断指标的建议:中华医学检验杂志,1998‚21（5）：305．

[7]王鸿利‚王学峰．血栓病临床新技术．北京：人民军医出版社‚2003.366．

[8]Califano F,G iovanniello T,Pantone P,et al. Clinical importance of thrombomodulin serum levels EurRevMed Phamacol Sci,2000,4:59-66

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编辑：笪文武 审校：陈雪礼