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SERENA-3研究探索性分析进一步揭示Camizestrant的最佳剂量与疗效优势。

近年来，新一代选择性雌激素受体降解剂（SERD）在乳腺癌内分泌治疗中的应用备受临床关注。Camizestrant作为一种新一代口服SERD和纯雌激素受体（ER）拮抗剂，能够在抑制ERα驱动的肿瘤细胞生长的同时，并对ERα受体进行降解，对亲脂性的严格控制确保了其在口服给药时具有良好的理化性质和药代动力学特性[1]。与氟维司群相比，Camizestrant克服了注射剂型的生物利用度挑战，可在体内达到更高的稳态游离药物水平和更高的药物暴露量，且口服给药方便了治疗过程。此外，Camizestrant针对ESR1突变患者也表现出很好的疗效，而这类突变常与内分泌治疗耐药相关。

此前，Camizestrant已多次亮相国际大会舞台，I期SERENA-1、II期SERENA-2研究以及SERENA-3研究确证了其在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，证实了75mg是Camizestrant的最佳使用剂量 [2-4] 。本次ESMO大会上，SERENA-3研究多组学探索性分析结果也正式公布[5]。值此契机，医学界特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授为我们解读最新研究更新，分享独家见解。

SERENA系列研究掠影：Camizestrant在HR+晚期乳腺癌中的卓越疗效

01 SERENA-1研究：初步确定有效

SERENA-1研究是一项多阶段、开放标签、I期临床研究，评估了ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经前和绝经后女性患者中使用Camizestrant单一疗法（25mg-450mg）的安全性和有效性[2]。研究结果表明Camizestrant具有可耐受的安全性，并有证据表明，无论ESR1突变情况如何，该药对多线经治患者均具有药效学和临床疗效。SERENA-1研究确定了75mg、150mg和300mg的QD剂量，用于II期SERENA-2和SERENA-3研究。

02 SERENA-2研究：头对头研究展现显著优势，奠定内分泌治疗新基石

II期SERENA-2研究在晚期ER+/HER2-乳腺癌患者中评估了不同剂量水平Camizestrant（75mg、150mg、300mg）相比氟维司群的疗效和安全性[3]。

2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）首次公布了SERENA-2研究的疗效和安全性数据[3]。 SERENA-2研究达到主要终点。总人群中， Camizestrant75mg组、150mg组和氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月（HR=0.58，95%CI，0.41-0.81）、7.7个月（HR=0.67，95%CI，0.48-0.92）和3.7个月，相较于氟维司群两种剂量组患者的无进展生存期（PFS）均达到具有统计学意义和临床意义的改善。亚组分析显示，在既往接受CDK4/6抑制剂治疗、伴肺/肝转移、ESR1突变以及有ER驱动疾病的亚组中，PFS获益趋势与总人群一致。此外，两种剂量Camizestrant均能显著降低ESR1突变水平，第二周期第1天接近或检测不到ESR1突变，并维持至第7周期。安全性方面，三种剂量Camizestrant均耐受良好，所有治疗组中≥3级治疗相关不良反应事件（TRAEs）和导致停药的TRAEs均较低。

03 SERENA-3研究：Camizestrant最佳给药剂量探索

SERENA-3是一项随机、开放、平行分组的术前研究，旨在探索不同剂量和治疗持续时间的Camizestrant在绝经后ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中的生物学效应、安全性、耐受性和药代动力学（PK）影响[4]。

2024年美国癌症研究协会（AACR）会议上，SERENA-3研究结果报道显示，Camizestrant治疗总体可使患者ER 免疫组化（IHC）评分（H-SCORE）降低约65%，且在不同治疗剂量和治疗时间分组中无差异[4]。在接受Camizestrant治疗5~7天的患者中，75mg治疗组的Ki-67 H-SCORE降低约47%，小于150mg和300mg治疗组（81%；79%），而在治疗12~15天的患者中，75mg治疗组和150mg治疗组的Ki-67 H-SCORE均降低了约82%。不同阶段的PK数据与SERENA-1研究中预测的PK模型相符合，75mg治疗组药物在体内停留时间更长。总体而言，SERENA-3研究证明了75mg剂量的Camizestrant可最大限度实现对ER的抑制和降解，并对Ki-67存在抑制作用。

2024 ESMO再更新：SERENA-3多组学探索性分析结果新鲜出炉

在上一次基于IHC分析结果基础上，本次ESMO会上更新报道了基于先进的多组学分析方法，包括质谱、免疫组化图像分析和RNA测序的分析结果[5]。研究者针对配对的治疗前和治疗中活检样本进行了详细分析，通过质量谱分析宏观解剖组织的靶向蛋白质组学，并通过计算机引导的IHC图像分析以及大规模RNA测序评估38个雌激素调控基因表达特征。多组学分析的意义在于，它提供了一个全面的视角，帮助我们更深入地理解Camizestrant的作用机制。质谱分析能够精确测量蛋白质水平的变化，免疫组化图像分析提供了细胞水平的直观证据，而RNA测序则揭示了基因表达层面的变化。这些互补的方法相互印证，进一步证实了Camizestrant在减少ER表达和抑制肿瘤细胞增殖方面的卓越效果。

结果显示，75mg剂量的Camizestrant在5-7天内达到最大ER降解和拮抗水平，并在12-15天内实现了增殖抑制，验证了IHC分析的结论及将其作为主要终点的选择。这些结果强调了药效学（PD）效应的不同时间特性，并建议将这些终点作为未来试验中PD评估的主要参数。此外，通过降低ER表达和抑制肿瘤细胞增殖，Camizestrant可能在早期干预中发挥重要作用。

专家总结

目前，Camizestrant在多项I期和II期临床试验中已经显示出良好的疗效和安全性，相较于氟维司群针剂，在便利性与疗效方面均具有一定优势。未来III期临床研究有望将其扩展到更多适应证和治疗阶段，并探索其与CDK4/6抑制剂或PAM通路抑制剂等药物的联合治疗。 对于早期乳腺癌患者，也有研究正在探索Camizestrant作为辅助治疗的一部分，在延缓肿瘤复发、提高早期乳腺癌治愈率中的价值。

全球多中心随机双盲III期SERENA-4研究（NCT04711252）正在进行中，该研究有望进一步阐明Camizestrant联合哌柏西利对比AI联合哌柏西利在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的作用。我们中心作为参研单位入组了十几例患者，尽管尚未揭盲，但在研究过程中，观察到了患者对口服给药方式在接受度和满意度等方面的积极信号。患者不再需要频繁的注射治疗，这在很大程度上减轻了他们的负担，提高了治疗依从性和生活质量，期待未来研究结果的出炉。总之，Camizestrant通过其独特的作用机制和初步的临床疗效，展示了作为口服SERD类代表性药物在未来临床实践中的巨大潜力，有望成为继氟维司群之后的新一代、更方便有效的内分泌治疗基础药物，为患者带来更好治疗选择和希望。

专家简介

佟仲生 教授

  • 天津医科大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主任医师

  • 天津市肿瘤医院滨海医院副院长

  • 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 副主委

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

  • 中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会 副会长

  • 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会 委员

  • 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组 副组长

  • 中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组 副主委

  • 天津市抗癌协会临多原发和不明原发性肿瘤专委会 主任委员

  • 担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委

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参考文献：

[1]Scott JS, Moss TA, Balazs A, et al. Discovery of AZD9833, a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader and Antagonist. J Med Chem. 2020 Dec 10;63(23):14530-14559.

[2]Hamilton, E., Oliveira, M., Turner, N., et al. (2024). A phase I dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 35(8), 707–717.

[3]Oliveira M, et al. Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial. 2022 SABCS. CT GS3-02.

[4]John Robertson, Teimuraz Gogitidze, Zaza Katashvili, et al. SERENA-3: A randomized pre-surgical window of opportunity study assessing dose and duration of camizestrant treatment in post-menopausal women with ER-positive, HER2-negative primary breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2023 Dec 5-9; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(9 Suppl):Abstract nr RF01-01.

[5]Giorgi Dzagnidze，Christopher Morrow，Teimuraz Gogitidze，et al. A multiomic approach forcamizestrant-induced estrogen receptor (ER) degradation, antagonism and anti-proliferation: Exploratory analysis from SERENA-3. 2024 ESMO. Abstract 274P.

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