ESMO现场｜董晓荣教授：302研究4年OS率提升翻倍，脑转移患者获益超越全人群|nsclc|世界肺癌大会|单抗|治疗|肿瘤|脑转移患者|董晓荣

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靶向治疗、免疫治疗在肺癌领域大显身手，多张“王炸”亮相2024 ESMO大会

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于近日隆重召开，为肿瘤领域带来最新前沿进展与诊疗理念，为改变临床实践、探索研究风向等提供学术交流平台。在多个重要议题中，非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗、靶向治疗成为热点讨论之一。大会展示了多项引领未来治疗方向的突破性研究，其中LAURA和GEMSTONE-302两项研究，为NSCLC的个体化治疗提供了新的视角。值此契机，医学界肿瘤频道诚邀华中科技大学协和医院董晓荣教授针对2024年ESMO大会公布的肺癌研究进展，分享临床见解，畅谈学术观点。

ESMO现场｜董晓荣教授：302研究4年OS率提升翻倍，脑转移患者获益超越全人群

中国EGFR突变Ⅲ期不可切NSCLC迎来治疗破局，LAURA研究公布中国队列分析结果

如今根治性放化疗及免疫巩固治疗作为Ⅲ期不可切NSCLC的标准治疗模式，但EGFR突变患者的生存获益仍较为有限，亟需新的治疗选择。考虑到中国NSCLC患者基数庞大，且EGFR突变发生率高，EGFR突变Ⅲ期不可切NSCLC存在巨大的、未被满足的治疗需求。基于此，LAURA研究应运而生，探索了根治性放化疗后靶向巩固治疗能否改善EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC患者的预后。

董晓荣教授首先介绍了LAURA研究的设计特点，该研究是全球首个在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）Ⅲ期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、Ⅲ期临床试验。患者按照2:1的比例随机分组，分别每日口服奥希替尼80mg或安慰剂，直至疾病进展或中止用药。影像学检查包括头颅磁共振，从基线开始，每8周进行一次复查直至48周，后复查周期改为每12周1次，直至盲法独立中心审查（BICR）评估疾病进展。奥希替尼组/安慰剂组进展后可继续接受奥希替尼开放标签治疗。研究主要终点是BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了LAURA研究首次分析的结果，该研究已达到PFS主要终点，奥希替尼组和安慰剂组经BICR评估的中位PFS分别为39.1个月 vs 5.6个月（P< 0.001），HR为0.16。当时的OS数据尚未成熟，奥希替尼对OS的影响随着随访时间的延长未来将会进一步解答。在安全性方面，两组常见不良事件（AE）均为放射性肺炎（48% vs 38%），奥希替尼的安全性和耐受性与其既定特征一致，并未出现新的安全性问题。2024 年ESMO大会公布了LAURA研究的中国队列分析结果，奥希替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为尚未达到（NR）和3.7个月，董晓荣教授强调中国队列的疗效和安全性数据，均与LAURA研究的全球患者人群保持一致，支持根治性放化疗后奥希替尼巩固治疗EGFR突变Ⅲ期不可切NSCLC作为全球患者以及中国患者的新的标准治疗方案。

长期生存才是硬道理，GEMSTONE-302研究的4年OS率突破记录

在2024年ESMO大会上，肺癌免疫治疗领域也有诸多研究发布了最新成果，其中GEMSTONE-302研究4年随访数据令人瞩目。众所周知，肿瘤免疫治疗存在明显的“长拖尾效应”，即随访时间越长，生存优势越发凸显。在GEMSTONE-302研究中，不仅中位OS得到进一步提升，更能有效体现免疫治疗长生存获益的OS率也取得了令人惊喜的突破。GEMSTONE-302研究是一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验，纳入未经治疗、Ⅳ期鳞状或非鳞状NSCLC患者479例患者，旨在评估舒格利单抗联合化疗（n=320）对比安慰剂联合化疗（n=159）的疗效和安全性，董晓荣教授介绍道，GEMSTONE-302研究设计巧妙，入组鳞状或非鳞状NSCLC患者，通过一项研究获得鳞状或非鳞状NSCLC适应证。鳞状NSCLC患者接受的化疗方案为卡铂和紫杉醇，非鳞状NSCLC患者接受的化疗方案为卡铂和培美曲塞。

GEMSTONE-302研究4年随访数据显示，舒格利单抗组和安慰剂组的4年OS率分别为32.1% vs 17.3%，提高15%。对于鳞癌而言，舒格利单抗组对比化疗组4年OS率为27.6% vs 11.7%，改善了近16%；对于非鳞癌而言，舒格利单抗组对比化疗的4年OS率为35.5% vs 20.2% 改善了15%，间接对比所有以全Ⅳ期患者人群为基线的免疫研究，舒格利两个群体的4年OS率提升幅度均位列第一。OS是评价抗肿瘤药物临床价值的重要标准，该研究结果证实舒格利单抗组对比化疗可改变晚期NSCLC一线治疗格局，同时期待后续5年OS率的公布，将来能够看到更多的患者通过舒格利单抗联合化疗获得临床治愈，使肺癌真正“慢病化”。

图1. 在ITT人群中，舒格利单抗组和安慰剂组的OS

图2. 在鳞状NSCLC人群（B）、非鳞状NSCLC人群（C）中，舒格利单抗组和安慰剂组的OS

舒格利单抗为肺癌脑转移患者带来长生存新机遇

肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，由于血脑屏障的存在，既往脑转移的治疗往往比较棘手。近年来靶向药物发展迅速，相比化疗，EGFR-TKI可透过血脑屏障，三代 EGFR-TKI 奥希替尼较一代/二代 EGFR-TKI透过血脑屏障能力更强，多项研究已经证实了奥希替尼在晚期肺癌脑转移患者中的有效性。2024年ESMO大会报告了LAURA研究的CNS有效性分析结果，显示在奥希替尼治疗组和安慰剂治疗组中，BICR评估的中位CNS PFS分别为尚未达到（NR）和14.9个月，HR为0.17，CNS进展或死亡风险降低83%。董晓荣教授强调，奥希替尼治疗组相比安慰剂治疗组的CNS PFS有临床意义上的改善，表明奥希替尼巩固治疗能有效减少Ⅲ期不可切除患者的脑转移发生。

除了靶向治疗，免疫治疗也成为NSCLC脑转移治疗的新方向。虽然目前无明确的药代动力学证实免疫抑制剂可通过血脑屏障渗透到脑转移瘤中，但目前许多临床研究已经证实了免疫疗法联合传统肺癌治疗方式对脑转移的有效性，董晓荣教授表示免疫治疗肺癌脑转移的机制研究值得继续探索。如今GEMSTONE-302研究4年随访数据中也展现出了舒格利单抗对于NSCLC合并脑转移患者的优异疗效。GEMSTONE-302研究纳入具有脑转移患者的比例为13.99%，其中舒格利单抗组纳入了15.6%（50例）的基线存在脑转移患者，安慰剂组纳入10.7%（17例）的基线存在脑转移患者。

4年随访数据显示，舒格利单抗联合化疗治疗脑转移患者的中位OS是化疗的近3倍（26.0个月 vs 9.0个月）。脑转移患者的4年OS率高达36.4%，甚至高于总人群（32.1%）和非鳞癌人群（35.5%）。舒格利单抗联合化疗组的新发脑转移病灶为化疗组的1/3，意味着舒格利单抗不仅在治疗脑转移方面表现出良好效果，还显示出预防新发脑转移病灶的能力。董晓荣教授分析舒格利单抗之所以能在颅内发挥优异疗效，可能是得益于：第一是活化效应T细胞，使其浸润肿瘤微环境，识别并杀死靶肿瘤细胞；第二是基于保留FC段带来的抗体依赖性细胞介导的吞噬作用效应，除了活化T细胞杀伤肿瘤外，同时能够介导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤。

图3. 在基线伴脑转移人群中，舒格利单抗组和安慰剂组的OS

总结

2024年ESMO年会公布了多项肺癌重磅临床研究，其中GEMSTONE-302研究的4年里程碑随访数据迎来突破性成果，舒格利单抗联合化疗一线治疗鳞癌和非鳞癌Ⅳ期NSCLC患者的4年OS率提升幅度均位列第一，同时，舒格利单抗联合化疗也为脑转移患者带来了意义非凡的临床获益。

专家简介

董晓荣教授