编者按：
2024年8月，梅奥诊所胃肠病学与肝脏病学科的Kathryn Schmidt在《The Journal of Orthopaedic and Sports Physical Therapy》期刊上发表了“Minimizing Metabolic and Cardiac Risk Factors to Maximize Outcomes After Liver Transplantation”。本文探讨了减少肝移植受者心脏代谢疾病负担的现代策略和方法，重点关注一些潜在的干预手段，以降低肝脏移植术后代谢综合征和心血管疾病患者的死亡率。
摘要
本文从治疗角度探讨了5种危险因素（肥胖、糖尿病和血糖控制、血脂异常、高血压和内皮功能障碍、肾功能不全）对肝脏移植术后心血管疾病的影响和管理策略；总结了免疫抑制对心血管病危险因素的影响和管理策略；此外，还提供了对于心血管疾病行为危险因素（吸烟、饮酒）的预防性建议；最后，探讨了移植前肝硬化心肌病对肝脏移植后心血管疾病的影响及其管理策略。
前言
心血管疾病 (Cardiovascular Disease，CVD) 是肝脏移植 (Liver Transplantation，LT) 受者术后早期最常见的死亡原因，尽管在过去的20年中，LT术后的护理不断改善，但术后的CVD风险仍在不断增加。LT后CVD最主要的危险因素为代谢综合征 (Metabolic Syndrome，MS)，包括肥胖症、高脂血症、高血压、糖尿病四大类疾病（图1）。本文研究了减轻肝移植患者心脏代谢疾病负担的现代策略，特别强调了降低移植后代谢综合征和心血管疾病死亡率的潜在干预措施。
图1 肝移植受者心血管疾病重叠风险评估
一、5种危险因素对肝脏移植术后心血管疾病的影响和管理策略
1.肥胖症
2020年美国数据显示，30%至70%的肝移植LT患者术后出现肥胖或超重，原因包括免疫抑制剂副作用、合并用药（如胰岛素）和代谢状态改变。术后体重增加与糖尿病、心血管疾病和肾脏疾病风险上升有关。而体重指数每减少1kg/m?，LT后代谢综合征风险降低10%，同时血压、胰岛素抵抗、血脂和肾功能得到改善，CVD发生率也随之降低。
1.1 生活方式的预防和干预
在LT前可以开始减重，通过低热量饮食和运动实现减重目标。有研究表明在移植前成功减重的肥胖患者中，25%在移植后3年仍保持着体重减轻状态。在LT受者中保持有氧运动和低脂饮食，与传统的护理模式相比，虽然体重都有增加的趋势，但提高了运动能力，降低了体脂。
1.2减肥的药物治疗
考虑到生活方式干预的依从性问题，使用药物治疗使体重下降的趋势也在增加。如奥利司他、苯丁胺-托吡酯、纳曲酮-安非他酮等。本文还介绍了一类具有治疗潜力的新型药物－-胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），具有心脏和肾脏的保护作用，这类药物通过诱导葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，延缓胃排空，从而改善血糖，促进饱腹感，抑制食欲。
1.3 手术/程序化减重干预措施
移植前减重手术技术复杂，风险高，需谨慎评估。与单独LT相比，同期进行袖状胃切除术可减轻体重，降低高血压、胰岛素抵抗和肝脂肪变性，减少降压药和降脂药的需求。内镜减重手术可能引起恶心、呕吐、胃食管反流和腹痛。减肥应采取灵活、多学科综合管理策略，包括生活方式调整、药物治疗、行为疗法以及专家指导，以应对体重波动。
2. 糖尿病
LT后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM ）和原有糖尿病的恶化是LT后的一种高度流行的并发症。PTDM与总生存率降低、心血管事件风险增加、肾功能不全、细菌感染和移植物并发症有关，如迟发性肝动脉血栓形成、移植物丢失、急慢性排斥反应和脂肪性肝炎。
2.1以胰岛素为基础的药物治疗
胰岛素治疗是实体器官移植手术前后及移植后初期血糖控制的主要药物方法。尽管有效，但胰岛素治疗也可能在移植后引起体重增加和胰岛素抵抗，增加MS的风险，这与长期不良预后相关。因此，移植后尽早采用替代的、具有心脏保护作用的抗糖尿病药物，可能有助于改善心血管事件结果。
2.2非胰岛素为基础的药物治疗
与胰岛素相比，其他降糖药已经成为LT患者的首选。GLP-1RA通过促进胰岛素分泌、控制体重和改善血脂来控糖。钠－葡萄糖协同转运蛋-2（SGLT-2）抑制剂通过减少肾脏葡萄糖吸收、利尿来降低血压和改善脂质代谢，同时保护肾脏。二甲双胍能降低心脏移植血管病变和心血管死亡风险。噻唑烷二酮类药物虽提高胰岛素敏感性，但可能增加心力衰竭等风险。DPP-4抑制剂如西格列汀在移植患者中应用广泛，但其对PTDM的影响尚需研究。在一般人群中，SGLT-2抑制剂在减少心血管事件和心力衰竭住院方面优于DPP-4抑制剂。
3. 血脂异常
血脂异常是移植后MS的常见表现。高胆固醇血症控制不佳可加速动脉粥样硬化斑块形成，导致CV事件增加、慢性移植物功能障碍和脑血管疾病，甘油三酯升高也与心脏不良事件增加有关。
3.1 他汀类药物治疗
他汀类药物可以减少血栓栓塞事件的发生，减少恶性肿瘤，特别是在肝移植术后出现胆道或血管并发症的患者中，他汀治疗可以减少并发症的复发。然而，LT后使用他汀类药物的并没有得到广泛的实施，鉴于患者数据有限，他汀类药物治疗的多靶点效应值得进一步研究，以更好地评估这些药物的全面影响。
3.2 替代降脂药物治疗
前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型抑制剂是不能耐受他汀类药物患者的替代方案。依折麦布在小型肝移植研究中显示有效且安全。贝特类药物在胆汁淤积性移植物疾病中耐受性好，有益处。萨罗格列他嗪可能减少非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的心血管风险。鱼油对心血管结果的影响存在争议。目前缺乏数据支持这些药物对移植后心血管结果的影响，需要进一步研究评估。
4. 高血压
高血压是移植后患者常见的并发症，可能引起动脉粥样硬化、心脏和肾脏损伤，增加CV事件风险。许多患者因依从性差和药物治疗不足而未能控制血压。研究显示，仅37%的肝移植患者在术后第一年使用降压药。血压控制良好的患者心脏疾病风险可降低35%至38%，死亡风险降低45%至50%。
4.1 高血压生活方式干预
LT后高血压确诊后需要尽早开展药物治疗和生活方式的干预。生活方式上，超重人群需要减重、运动、限盐、治疗睡眠呼吸暂停综合征、戒烟戒酒。
4.2 高血压药物治疗
二氢吡啶类钙通道阻滞剂，例如氨氯地平，能有效舒张血管，对抗钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）引起的肾血管收缩，常作为首选治疗。对于糖尿病、慢性肾病和蛋白尿患者，首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）或直接肾素抑制剂，但需警惕与CNIs合用可能引起的高钾血症。若单一药物治疗效果不佳，可考虑联合使用β-受体激动剂或利尿药。对耐药性高血压，需调整免疫抑制治疗。
5. 肾功能不全
肝移植术后30和90天内发生短期CV事件的LT受者中，肌酐水平和慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）的患病率都较高。急性肾损伤（AKI）与主要不良心血管事件发生率、心血管死亡率和全因死亡率增加有关，肝肾综合征是MACE的独立预测因子。
肾功能不全药物治疗
在LT术后，由于CNIs的肾毒性以及高血压和糖尿病患病率的增加等因素，CKD的患病率很高，所以LT后尽量减少使用CNIs的免疫抑制方案，改用早期过渡到以哺乳动物西罗莫司靶蛋白抑制剂（mTORi）为基础的方案。通过使用肾保护药物（SGLT2i、GLP-1RA）并严格地控制血压和血糖，可以保护心肾功能，也可能改善CKD对移植后CVD的影响。
二、免疫抑制对心血管病危险因素的影响及管理策略
免疫抑制治疗是LT受者CVD危险因素。LT术后常用的药物包括皮质类固醇、CNIs、抗代谢药物和mTORi。皮质类固醇长期使用会引起胰岛素抵抗、血脂异常等代谢疾病，其不良反应具有剂量依赖性，常引起严重的CV事件。CNIs常常会导致血脂的异常，使用以mTORi为基础的免疫抑制可能通过改善肾功能减轻CVD，抑制不良心室重塑从而减轻心肌病影响，如果使用CNIs时产生肾毒性，常常会更换为mTORi，如西罗莫司和依维莫司。表1列举了免疫抑制对5种危险因素的影响及管理策略。
表1 LT受者中CVD预防和管理的关键干预措施
三、心血管疾病行为危险因素（吸烟、饮酒）的预防性建议
通过生活方式干预而非药物治疗达到改善CVD的效果是最理想的结果，数据表明，吸烟可能与移植术后动脉血管并发症的风险增加有关。吸烟人群在LT术后的死亡率更高。行为干预和药物治疗（尼古丁替代疗法、盐酸安非他酮缓释片、伐尼克兰）单独或联合使用，有助于降低普通成年人群的吸烟率。
饮酒导致的肝脏疾病的患病率增加，在LT中会导致CV事件的增加。利用专科医生的管理和药物治疗可能对该人群有效。
不健康饮食和缺乏运动可进一步加剧移植后CV风险，并可能导致复发性或新发NAFLD。需要在医生的监督下，调整饮食结构，进行适量的运动。
四、移植前肝硬化心肌病对肝脏移植后心血管疾病的影响及其管理策略
肝硬化心肌病（Cirrhotic cardiomyopathy，CCM），指在没有其他心脏病理（如CAD、瓣膜病等）的情况下，肝硬化患者的收缩和/或舒张功能障碍。一组心脏病学、肝病学和肾脏病学专家最近制定的指导文件建议考虑对肝移植术后的CCM患者进行超声心动图监测，直到收缩或舒张功能障碍解决。在移植前识别CCM，并积极主动地改善液体平衡、高血压和心功能，可能会预防CV事件的发生。如果检测到收缩功能障碍或重构的证据，需要启动抗重构治疗。
五.结论
在LT受者中，CVD的风险是显著的。LT后CVD的管理较为复杂，需要多学科协作的个体化护理。实施积极的预防和风险管理策略对于减少代谢紊乱、免疫抑制和CCM对总生存率的影响至关重要。通过生活方式干预，维持无烟、无酒、健康的生活方式也有助于预防CVD并发症。
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（来源：药学瞭望）
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