到目前为止，阿尔兹海默病（老年痴呆）都没有能够彻底改善和治愈的方法，对于阿尔兹海默病疗法的研究，主要侧重于预防淀粉样蛋白β斑块，以及tua蛋白的过度磷酸化，但在进展到这种状态时，大脑已经发生了严重的脑损伤，想要逆转这种状态，几乎是不可能的。
很多研究者已经把阿尔兹海默病研究的重点转移到了早期预防改善方面，其中就包括脑血流的改善。研究表明，在老年痴呆的早期阶段，在淀粉样蛋白以及tua蛋白发生累积之前，患者的脑血流量就减少了超过45%，流向大脑的血液受阻，血流量减少会损害大脑的神经元连接，并导致注意力和记忆力的严重下降。
科学家们认为，脑血流的减少与毛细血管中的周细胞引发的毛细血管收缩密切相关，这种收缩源自于淀粉样蛋白触发的活性氧响应，从而引发了毛细血管的收缩。目前在人类和小鼠模型中观察到，脑血管中的周细胞仅会导致毛细血管收缩，但不会在较大的血管中收缩。
好消息是，在近日发表在Nature子刊自然神经科学上的一项研究中，研究者使用小鼠阿尔兹海默病模型以及人脑组织，证明了使用钙离子通道拮抗剂，可否防止周细胞引发毛细血管收缩而引起的脑血流减少。
研究方法
在该研究中，研究人员使用尼莫地平（一种能够透过血脑屏障的钙离子通道拮抗剂类药物）来减少周细胞诱导的毛细血管收缩，从而增加脑血流量、扩张毛细血管并降低血液的黏度。
该研究使用了几种转基因小鼠品系，包括那些携带阿尔茨海默病突变的小鼠品系，并引入了荧光标记进行成像。小鼠还用他莫昔芬治疗以诱导 Cre 重组酶突变雌激素受体 （CreERT2） 的表达，从而控制脑细胞中的特定基因。在进行各种分析测试之前，通过饮用水对小鼠进行尼莫地平治疗一个半月。
此外，从接受神经外科手术的患者身上收集人脑组织样本，并用淀粉样蛋白 β 和尼莫地平治疗以研究血管和细胞的反应。根据形态学和荧光标记鉴定毛细血管中的周细胞。
研究者使用先进的显微技术（如双光子显微镜）用于麻醉和清醒小鼠的体内成像。还使用荧光染料、激光多普勒血流测定法和异硫氰酸荧光素 （FITC）-葡聚糖的方法测量周细胞活性、脑血流和血脑屏障的完整性。
采用激光扫描显微镜对活性氧和小胶质细胞进行成像。双光子显微镜还用于对安乐死小鼠获得的脑切片进行钙离子 （Ca2+） 成像。使用各种抗体和荧光二抗进行免疫组织化学方法，用于血管段追踪和量化周细胞覆盖率。
此外，研究者还使用磁共振成像和激光散斑血流计监测血流变化。通过注射缺氧标志物标记脑组织中的缺氧区域。
研究结果
研究人员发现，毛细血管中的周细胞收缩受钙离子通道和跨膜成员 16A （TMEM16A） 的控制，这是一种钙激活的氯离子通道。这两个通道协同工作，增加周细胞中的 Ca2+水平，导致毛细血管收缩。使用尼莫地平降低了周细胞中的 Ca2+水平，导致血管扩张和脑血流量增加。
研究人员发现，尼莫地平可以扩张脑切片和活小鼠的毛细血管和动脉，在阿尔茨海默病小鼠模型中的效果更为明显。阿尔茨海默病小鼠模型的脑血流量增加比正常小鼠高出了74%，这也从另一个侧面表明阿尔茨海默病患者的血管收缩也更大。
该研究还发现，即使是最远端的毛细血管中的周细胞也在调节血流方面发挥着重要作用，即使在疾病的更晚期，阻断钙通道也有助于缓解毛细血管收缩并改善脑血流。
研究人员还报告，活性氧和氧化应激是阿尔茨海默病脑血流量减少机制的重要因素。淀粉样蛋白β寡聚体和免疫细胞（如血管周围巨噬细胞和小胶质细胞）产生的活性氧增加了周细胞中的钙离子水平，从而导致毛细血管收缩和大脑血流受损。
总体而言，该研究表明，靶向钙离子通道可能有助于降低周细胞中的 钙离子水平，并通过扩张毛细血管来减轻在阿尔茨海默病中观察到的脑血流量减少。研究结果还强调了活性氧在阿尔茨海默病血管功能中的作用，并表明靶向活性氧的产生可能有助于改善患者的血液流动。
参考文献：
Korte, N., Barkaway, A., Wells, J., Freitas, F., Sethi, H., Andrews, S. P., Skidmore, J., Stevens, B., & Attwell, D. (2024). Inhibiting Ca2+ channels in Alzheimer’s disease model mice relaxes pericytes, improves cerebral blood flow and reduces immune cell stalling and hypoxia.Nature Neuroscience.
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