MSI-H结肠癌免疫治疗临床实践以及思考
导语：
为了响应国家2030年健康中国的号召，推进健康中国建设，提高人民健康水平，助力结肠癌规范化诊疗能力的提升，助力结肠癌专科发展，本次我们特开设了精准精进结直肠治疗新策略为主题的系列公开课，特邀中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授给大家分享关于MSI-H结肠癌免疫治疗的一些临床实践以及思考。
❖特邀嘉宾❖
中山大学肿瘤防治中心
教授，主任医师，博士生导师，结直肠科主任
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
广东省首批杰出青年医学人才
中山大学临床医学科学家
美国外科学院 Fellow (FACS)，美国斯隆凯特琳纪念癌症中心访问学者
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山大学 5010 项目等多项课题；主要研究方向包括遗传性结直肠癌分子筛查及其免疫异质性，基于多组学技术的直肠癌新辅助治疗敏感性预测及策略优化；以第一作者或通讯作者在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Immunother Cancer、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上发表论文40余篇
三、克服继发耐药：局部治疗的及时介入
病例3.这个病例是一个MSI-H的患者，伴有腹腔、腹膜后转移者，初始做了一二线的治疗，肿瘤持续进展，溃破到腹壁啊。到我们这里之后，我们确定他是个MSI-H的病人，给他做PD-1抗体治疗了15个月，这个是治疗15个月的肿瘤的情况，看起来已经好了很多，但是仍然有可见的病灶，我们按照目前的常用的治疗的时间周期准备治两年的时间，但是在治疗半年之后，我们可以看到这个肿瘤仍然是存在的，仍然可见，退缩不是特别明显。
MSI-H结肠癌一二线化疗后进展，PD-1抗体免疫治疗15个月肿瘤显著退缩，
但仍有可见病灶，近半年肿瘤未在退缩
因此我们推测它可能存在一些继发耐药的病灶，所以我们给它做了一个大的手术，达到了R0切除。我们做了右半结肠切除+DIXON+腹壁部分切除+腹膜后中午切除+小肠部分切除+左精囊腺切除+回肠造瘘术，腹膜后的淋巴结跨挂在左侧肾静脉的前方，切除了差不多鸡蛋大小，结果大多数病灶还是有肿瘤细胞的残留，那么也印证了我们的推测。
右半结肠切除+DIXON+腹壁部分切除+腹膜后中午切除+
小肠部分切除+左精囊腺切除+回肠造瘘术
术后病理：证实肿瘤残留
这个患者非常有意思的是，在做了这个手术之后不到一年的时间，又出现肿瘤标志物升高，我们做了PET-CT，发现主动脉跟腔静脉之间有一个高代谢，所以我们考虑这个淋巴结是我们第一次手术时，因为手术很大，所以没有做系统性的腹膜后淋巴结的清扫，有可能是当时的漏网之鱼，于是我们下定决心给他做了一个系统性的腹膜后淋巴结的清扫。那清扫的结果也证实这是一个转移的淋巴结。这个患者后面就没有再继续做其他的治疗，一直观察到现在已经是两年多，仍然是处于一个NED的状态。因此我们可以看到这样的一个及时的介入为这些非常晚期的患者消除了继发耐药病灶，达到NED而长期生存。因此我认为我们要非常密切地监测，该出手的时候就出手。
2020-7腹膜后淋巴结清扫术后，至今NED
矛盾现象：影像学评价与病理不一致
我们在临床实践中也观察到一些矛盾的现象，比如说一些转移瘤在免疫治疗之后是存在影像学的评价跟病理不一致的情况。
结肠癌术后肝多发转移，Lynch,PD-1抗体5程，pCR(2018)
这是一个非常年轻的林奇综合症的患者，出现了肝的多发转移，左边是治疗前，右边是治疗之后，可以看到免疫治疗让这个患者的病灶得到显著的退缩。但是这一些病灶仍然是影像学可见的，所以我们按照当时18年截止到今天，其实可能仍然是这样的一个治疗策略，把这些可见的病灶做了手术切除，非常意外的是它就是病理的完全缓解pCR。
这样的现象其实在2021JNCI一个权威的肿瘤学杂志中，MD Anderson Cancer Center的CHECKMATE142的PI团队也报道了一个类似的现象，在这里面总共有14例的患者，13例是转移性的结直肠癌[6]。
在免疫治疗肿瘤退缩之后，进行了转移瘤的切除，结果这有12例达到了一个pCR的状态，在这12例里面，只有一例临床评价是一个cCR，没有病灶的。因此这个作者提出了这MSI-H的转移性结肠癌免疫治疗退缩之后很可能不需要做局部治疗，那是不是真的是这样子呢？我们刚才那个病例跟这个现象就不一致，因此我们提出了这个疑问。MSI-H转移性结直肠癌治疗后需不需要局部治疗？
20例MSI-H mCRC免疫治疗后手术，40%见肿瘤残留
提出这个疑问之后，我们对自己的病例又做了一些研究。在我们的研究的20例里面，做了免疫治疗之后去做手术，其实有40%出现肿瘤残留。当然这里面有两例我认为可能是不合适的，因为他们免疫治疗之后，肿瘤是没有很明显退缩就去做手术。那我们最近收集全国多中心近40例患者，发现其实残留的比例虽然没有40%那么高，但也仍然不低。因此MD Anderson的这个研究的结论是值得商榷的，我们要非常慎重，希望这个研究结果尽早出来可以跟大家做一个分享。
四、克服局灶耐药：局部治疗的及时介入
其实局灶性耐药以前是没有关注的，但是我们在临床实践过程中观察到了一个非常有意思的现象。
病历4.这是一个35岁女性患者，降结肠癌多发肝转移，林奇综合征。她初始的时候因为自己治疗的延误，没有及时的去治疗，结果出现了病灶的穿孔，在当地医院做了造瘘手术后来到我们这里，确定她是林奇综合征的MSI-H后我们给予免疫治疗。
女性，35岁，降结肠癌肝多发转移，
MSI-H，林奇（2019-03）
免疫治疗后肝转移瘤显著退缩，原发灶进展（2019-10）
免疫治疗后肝转移瘤显著退缩，原发灶进展（2020-03）
非常有意思的是，免疫治疗之后肝脏的病灶退缩地非常好，基本达到cCR状态，但是可以看到原发灶的右下角没有退缩，反而逐渐增大。所以我们判断它是一个局限性的耐药。那怎么办？我们认为有可能是由于当时穿孔局部炎症反应导致了免疫细胞浸润以及它们的活化杀伤功能受限。所以我们决定给他做手术把这个病灶切掉。局部治疗的及时介入，获得NED。2020-03-19于行“左半结肠切除+胃部分切除+胰腺部分切除+左肾周脂肪囊切除+空肠部分切除术”。术后病理：癌组织穿透浆膜层累及空肠浆膜下层及胃黏膜下层，切缘阴性，淋巴结转移（2/26），退缩不良。2021-6 NED状态。
我们以这个病例延伸出来做了一个研究，探讨了免疫治疗跟局部炎症状态的关系。这项研究被nature communications接收。这是非常有意思的——病例激发了我们的思考探索，我们的探索又进一步地反馈到临床实践里面。
上述所述是晚期病例，而在早中期方面，我们现在知道新辅助免疫治疗的疗效是非常确切的，不管是NICHE研究或者PICC研究，以及这个我们早期的一项8例新辅助免疫治疗研究，都告诉我们新辅助免疫治疗对于MSI-H的优势人群的有效性非常高，pCR率可以接近70%，有效率接近100%，但这样的一种短期的疗效能不能转化成长期的疗效呢？其实目前为止没有研究告诉我们。
我们2022年做了一项真实世界的研究，收入近80例新辅助免疫治疗的患者，结果发现他们的短期疗效是能够转化成长期生存的，这项研究被JNCCN一个影响因子12分的杂志接收，2023年1月份见刊。我们可以看到生存曲线非常理想。在整个随访过程中只有一例出现复发转移，这一例复发转移的病例是新辅助免疫治疗退缩不良的病例，也告诉我们新辅助免疫治疗的短期疗效能够转化为长期疗效。
值得我们注意的是，新辅助免疫治疗有不可忽视的终生毒副作用[7]，不说新辅助免疫治疗肺炎、心脏毒性、肝炎等等这些致命性的，像对内分泌的影响，对激素水平的影响，比如说甲状腺功能低下，糖尿病这些都会让患者终生用药。因此新辅助免疫治疗非常重要的一点是我们要平衡疗效跟毒性。确定治疗目标究竟是让肿瘤缩小，让手术做得更干净，还是为了获得完全缓解，进行器官功能保全？只有确定了目标，对应的这个目标人群之后，我们才可以给这个患者施加这一个恰当的治疗。
我们非常警惕过度的新辅助免疫治疗。治疗方案方面，目前主流还是单免疫治疗，当然当有一些高危因素，比如说MMR、MSI结果不一致的，或者粘液腺癌，或者是肿瘤负荷很大的情况下，可以考虑双免疫治疗。治疗的时间周期是6周还是12周还是更长时间？根据我们的治疗目标的不同来确定。
实际上我们在临床实践中有一些很好的技巧来识别这些能够从免疫治疗里面获益的人群。如果在临床实践里看到一个大肿瘤，这种情况下其实MSI-H的比例是很高的。我们做了一个研究[8]，这个研究非常简单——我们临床中观察到的这些T4b大肿瘤的患者，切除之后是MSI-H的可能性非常高，因此我们收集了268例T4b的结直肠癌，去看这个MSI-H、MMR的比例，结果我们可以看到T4b的结肠癌MSI-H的比例是28%。28%是什么概念呢？普通的非选择性人群d MMR的比例大概是9%到10%，也就是通过这个简单的T4b的指标，我们可以富集三倍的患者。
如果我们再把肿瘤的部位加进去——近端结肠癌T4b，那么MSI-H的比例达到45%，也就是通过这两个参数，我们可以富集5倍的MSI-H的病人，而这些患者又刚好是有非常重的新辅助治疗需求的人群。
像这四个病例共同特征就是T4b大肿瘤，分子检测全部都是MSI-H的病人，他们全部都做了免疫治疗最后达到了pCR，那么我们进一步的去比较这种新辅助免疫治疗跟传统的直接手术或者是放化疗，可以看到新辅助免疫治疗可以让手术做的更小，安全性更高。
更加重要的是它能够转化成远期的生存获益，我们可以看到如果直接做手术，生存曲线是最差的，做新辅助放化疗居中，而新辅助免疫治疗人群里面没有1例出现肿瘤的复发转移。
我们可以通过简单的临床参数识别那些能从治疗中获益的患者群体，这是一个简单有效的技巧。该研究发在Diseases Of The Colon & Rectum——一个结直肠领域的权威杂志。进一步地，考虑到免疫治疗在MSI-H人群中的高效性，我们探讨了是否能将其疗效发挥到极致。已知新辅助免疫治疗具有很高的完全缓解（pCR）率，因此，在新辅助放化疗中，当患者达到临床完全缓解（cCR）后，我们可考虑观察并等待器官保全。这一新辅助免疫治疗的概念是否也可借鉴于此，值得我们进一步研究。
病例5.女性，18岁，非常低位的直肠癌，距肛缘4公分。我们可以看到局部的情况其实非常糟糕，系膜多发的弥漫的淋巴结，环周切缘阳性，侧方淋巴结阳性，EMVI所有的ESMO风险分层里面极高危的特征全部都有。
女，18y，T4N2低位直肠癌，dMMR，Lynch PD-1抗体+CTLA-4治疗2程
根据当时的治疗标准，这位患者应接受新辅助放化疗，但这可能导致她丧失生育能力和盆腔纤维化，严重影响其未来的家庭生活质量。即便采取这种治疗策略，她的治愈率也不会超过50%。在2019年1月，尽管新辅助免疫治疗的证据不充分，且她的家族史并不显著，我们仍不放过她年轻这一线索，决定为她进行筛查。筛查结果显示，她是dMMR的林奇综合征患者。
女，18yr,T4N2低位直肠癌，dMMR,Lynch（2019.1）
因此，我们与小女孩的家人进行了充分沟通，说明了在当前证据有限的情况下，选择免疫治疗的理由。此治疗在晚期MSI-H患者中表现出色，部分病例甚至实现治愈。考虑到小女孩病情的严重性及潜在的转移风险，我们决定提前按照晚期患者进行治疗。家人最终接受了我们的建议。经过六周治疗，肿瘤达到临床完全缓解，三个月后确认为临床完结缓解。面对这一成果，我们再次与家人深入讨论治疗后续方案，最终决定不进行手术，而是继续观察。至今，小女孩的健康状况良好，无瘤生存，生活和学习如常。
在这个思路的指导下，我们积累了一系列病例，从2021年我们一直在投稿，2022年这个研究终于被接收发在了European Journal of Cancer——一个非常权威的肿瘤学杂志。总共有19例做了新辅助免疫治疗，然后达到cCR没有做手术的个病例中位的随访时间大概18个月，那么没有一例出现肿瘤的复发再生长，这是非常不错的。
2022 ASCO MSKCC dMMR直肠癌研究
2022年ASCO报道了MSKCC研究，12例做了新辅助免疫治疗，达到cCR观察等待的中位随访时间实际上只有6.8个月，而我们这项研究是一个更大的样本量，更长的随访时间，告诉大家这样的一个方法是可行的，安全的，有效的。
小结
针对晚期MSI-H结肠癌患者，我们主张以治愈为目标，追求无化疗的长期生存。对于高危患者，推荐联合治疗以降低原发耐药风险。治疗前，需提高筛查准确性，对存疑结果进行复核。治疗中，应密切监测，一旦发现潜在耐药病灶，立即进行局部治疗。新辅助免疫治疗需权衡疗效与毒性，通过临床或影像学参数筛选潜在受益者。对于有器官保全需求的患者，有效新辅助免疫治疗后，可实现器官功能保全，既治愈肿瘤，又保持正常生活。
中山大学肿瘤医院遗传性肠癌工作组是一支专注于遗传性肠癌防治的多学科团队，欢迎交流合作。
参考文献：
[1] Overman,M.J.,McDermott,R,et al.(2017).The Lancet Oncology 18,1182-1191.
[2] Annals of Oncology 30:1096-1103,2019 doi:10.1093/annonc/mdz134
[3] Journal of Immunotherapy2022
[4] J ImmunoTher Cancer,2021
[5] van Velzen MJM,Derks S,van Grieken NCT,Haj Mohammad N,van Laarhoven HWM.MSI as a predictive factor for treatment outcome of gastroesophageal adenocarcinoma.Cancer Treat Rev.2020;86:102024.doi:10.1016/j.ctrv.2020.102024
[6] Ludford K,Cohen R,Svrcek M,et al.Pathological Tumor Response Following Immune Checkpoint Blockade for Deficient Mismatch Repair Advanced Colorectal Cancer.J Natl Cancer Inst.2021;113(2):208-211.doi:10.1093/jnci/djaa052
[7] N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20.
[8] Han K,...,Ding PR,Dis Colon Rectum.2022
指导专家：丁培荣教授 编辑：木子
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