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2024年欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）于8月30日~ 9月2日在英国伦敦顺利召开。本次大会聚焦“个性化心血管管理”，发布并汇总了多个指南与研究，其中针对血脂异常的最新探索结果为人群长期降脂提供了最有效的实践方案，同时也为降脂策略的优化提供了最前沿的科学依据。
1. 冠心病患者Lp(a)水平的全球视角——INTERASPIRE研究对风险因素控制和未来试验的影响
Lp(a)是一种由载脂蛋白(a)组成的脂蛋白，载脂蛋白与含载脂蛋白B-100的LDL样颗粒共价结合。较高的Lp(a)水平会增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的终生风险。由于Lp(a)水平主要由遗传决定，因此控制所有其他危险因素非常重要。为了回答：全球近期冠心病患者的Lp(a)水平差异有多大，生活方式和风险因素管理的差异是否可以缓解以抵消高Lp(a)相关风险，Lp(a)与LDL-C、non-HDL-C和载脂蛋白B的关系是什么的问题，一个国际研究小组收集并分析了INTERASPIRE研究中的相关数据。
INTERASPIRE是一项针对冠心病（CHD）患者的开创性国际研究，旨在评估二级预防和心脏康复指导标准的达成情况，揭示新诊断的CHD患者中Lp(a)水平升高的患病率和含义。2020-2023年期间，世界卫生组织6个地区的14个国家/地区抽样调查了过去6-24个月内因发病或复发性CHD住院的超过4500例成年CHD患者的连续样本。该研究的重点是因CHD事件或复发性CHD事件住院的成年人，在首次住院后随访约一年，接受标准化的访谈和检查，包括血液采样。
该研究测量了3928例冠心病患者（21.1%为女性）的Lp(a)水平，平均年龄为60.2±10岁。按Lp(a)的ASCVD风险等级共分为四组115、150、175、200 nmol/L。研究指出：①Lp(a)水平的累积分布显示，19.6%的参与者Lp(a)≥115 nmol/L，这是ASCVD风险增加的典型阈值，地区和国家差异显著；②关键ASCVD风险试验阈值的患病率为：当Lp(a)水平为150 nmol/L时患病率为13.0%（HORIZON）， 当Lp(a)水平为175 nmol/L时患病率为9.3%（ACCLAIM）， 当Lp(a)水平为200 nmol/L时患病率为6.2%（OCEAN）；③Lp(a)水平在女性、肾功能损害患者和外周动脉疾病患者中较高，而在接受PCSK9抑制剂治疗的患者中较低；④在Lp(a)≥115 nmol/L的患者中，只有1.8%的患者实现了完全健康的生活方式。
在INTERASPIRE对近期CHD患者的调查中，中位Lp(a)水平（32 nmol/L）远低于ASCVD风险增加的阈值（115 nmol/L）。随着研究Lp(a)降低的试验继续进行，在Lp(a)升高的CHD患者中解决不健康的生活方式和控制不充分的危险因素至关重要。
2. Lp(a)浓度与ASCVD之间存在因果关系
该研究总结了各种建议的基础文献，并比较最近欧洲和北美的共识和最近3-4年的指南文件，指出多个大型流行病学和遗传学研究提供了强有力的证据，证明Lp(a)浓度与ASCVD和主动脉瓣狭窄之间存在因果关系。
对于携带升高Lp(a)水平基因变异的个体，Lp(a)水平较高，ASCVD风险也显著增加，Lp(a)与ASCVD之间呈致病因果关系。反之， 对于携带降低Lp(a)水平基因变异的个体，Lp(a)水平较低，ASCVD风险也随之降低，Lp(a)与ASCVD之间呈保护性关系。因此，建议尽早开始测量Lp(a)水平。如果不测量Lp(a)，人们可能会明显低估个人的整体风险。
同时，Kronenberg团队分析了UK Biobank中415,274例欧洲参与者的主要ASCVD事件，从而估计其剩余终生风险。利用英国联合学会（the Joint British Societies, JBS3）终身风险估计算，将参与者分为基线估计终身风险类别（5%、10%、15%、20%和25%）。在每个基线风险类别中，参与者被进一步划分为基线测量的Lp(a)浓度定义的类别。通过添加Lp(a)作为JBS3风险估计算法的独立暴露值，估计Lp(a)浓度从30到150 mg/dL（从375 nmol/L到75 nmol/L）升高引起的风险增量的增加。分析提示基线危险越高的患者，Lp(a)水平升高额外增加的ASCVD风险也越高。
3. 聚焦人群长期降脂管理，展现降脂策略新视野——non-HDL-C达标可降低多个心血管事件风险
基于对慢性冠状动脉综合征（CCS）更深入地研究，人群长期降脂管理的理念及策略也在不断更新和完善。此次大会更新了《2024 ESC慢性冠状动脉综合管理指南》，与2019年发布的指南相比，新指南在血脂管理的目标上做出了进一步的调整，强调更低的LDL-C水平对CCS患者的长期心血管健康的益处。其中，在个体化血脂管理方面，指南推荐所有CCS患者都作为极高危人群，均以LDL-C<1.4 mmol/L，且较基线降低幅度≥50%为目标（I/A）；而针对已接受最大耐受剂量他汀治疗，但2年内仍出现复发性动脉粥样硬化血栓事的CCS患者，可考虑LDL-C <1.0 mmol/L为降脂目标（Ⅱb/B）。
同时，国内心血管领域也展开对CCS患者的长期降脂管理，《中国血脂管理指南（2023年）》强调“降脂治疗应定期随访观察疗效与不良反应并调整治疗方案，认真贯彻长期达标理念”。
Leosdottir M等人通过分析SWEDEHEART注册研究，揭示了non-HDL-C降脂策略为联合治疗，及早达标。分析显示1086例患者在出院时给予他汀联合依折麦布治疗，而34823例患者在出院时仅给予他汀单药。其中5007例在1-12周期间加入依折麦布，与1086例患者共同组成早期联合治疗组（n=6093），6514例在13-16周加入依折麦布，为延迟联合治疗组（n=6514），其余为他汀单药治疗组（n=23303）。在MACE、致命及非致命MI与心血管死亡等结局中，都观察到了与早期或晚期达标的患者相比，早期和持续达标的患者结局风险最低。
同时，SWEDEHEART注册研究也揭示了non-HDL-C管理策略为及早、更低。46518例在基线、2个月和1年随访时进行non-HDL-C检测的患者进行评估，早期（2个月内）达到non-HDL-C目标并在其后1年维持该目标的患者，在 1~23 年的随访后发生 MACE 的风险最低（HR 0.80，95%CI 0.74–0.86）。
4. 重视心肌脂毒性——脂代谢紊乱是多种心血管疾病的核心病理过程
脂代谢是心脏最主要的能量来源，脂肪酸提供心肌所需ATP的70%以上，而脂代谢紊乱是多种心血管疾病的核心病理过程。心肌脂代谢全过程包括脂质摄取、脂质存储与脂滴生成以及脂质分解氧化。
李妍教授团队研究表明肥胖小鼠高脂饮食加运动时，心肌细胞脂肪酸摄取异常升高，引发脂质异常堆积及心功能受损。肥胖患者心肌细胞RTN3介导的脂滴生成异常活化，从而引发心肌脂质堆积及心脏功能障碍。肥胖患者Mfn2/Hsc70复合体组装紊乱，脂滴与线粒体相互作用受阻，最终引发心肌脂质氧化分解障碍及心脏功能障碍。综上所述，心肌脂代谢过程中任一环节出现问题都有可能导致脂代谢紊乱。李妍教授团队深耕脂代谢研究，以上相关结果已在Cell Death and Differentiation、Advanced Science等多个国际期刊发表。
5. 血脂管理——前沿与未来
斑块萎缩指数（IPA）
IPA是衰减图像中衰减系数大于某个阈值x（8~12 mm-1）的像素数与总像素数之比，乘以系数1000。该指数不仅能够有效反映冠状动脉斑块发展的动态过程，并且与冠状动脉粥样硬化病变的组织学分型呈显著正相关。IPA在识别晚期和显著斑块方面具有高度敏感性。
GPSmulti多基因评分系统
GPSmulti多基因评分系统整合了来自五个不同祖先群体的CAD全基因组关联数据（涵盖超过269,000例病例和1,178,000例对照），以及十个CAD风险因素的遗传信息。GPSmulti不仅能够提供个性化的CAD风险评估，还能够区分降脂药物的治疗效果，为精准医疗提供了有力支持。
降脂新药CSL112
CSL112是载脂蛋白A-I（apoA-I）的一种重组形式，而apoA-I是HDL的主要成分。天然HDL具有促进胆固醇逆转运的功能，即将胆固醇从组织转运至肝脏进行清除。CSL112通过重组形成HDL微颗粒，能够迅速提升血浆中的HDL含量，从而有望减轻动脉斑块的胆固醇负荷，降低心脑血管事件的发生率。AEGlS-ll研究的长期结果证实，与安慰剂相比，对急性心肌梗死（AMI）高危患者每周进行4次CSL112输注，能够显著降低180天和365天内非致命性缺血事件和心血管死亡的总负担。
总结
血脂管理是心血管疾病（CVD）的重要危险因素之一，也是心血管疾病领域国内外专家讨论的热点， ESC 2024重磅发布的多项研究结果进一步证实Lp(a)是CVD的独立危险因素。大会中新的《2024 ESC慢性冠状动脉综合管理指南》的发布不仅进一步完善了CCS个体化的全程及长期管理策略，更为临床一线的实践提供了最新的治疗策略，从而提高患者的预后。在脂代谢基础研究方面，李妍教授团队实验证明心肌脂代谢过程中任一环节出现问题都有可能引起脂代谢紊乱，从而导致心肌脂毒性。基于多项临床研究，血脂领域新的进展包括斑块萎缩指数IPA的应用、GPSmulti多基因评分系统的推广、新药CSL112的研发也正在逐步推进，为精准个体化医疗提供了有力支持。但基于改善血脂水平的机制研究尚不清楚，血脂管理仍存颇多障碍，降脂治疗利用不足和未能达到指南推荐的LDL-C目标是心血管风险优化的重要质量差距，因此，综合多方面解决问题有望最大程度地提高成功率并改善患者的治疗效果。
专家介绍
李妍 教授
空军军医大学唐都医院
空军军医大学唐都医院心血管内科主任，主任医师，博士生导师。陕西省科技创新团队牵头人，空军高层次科技人才，享受全军优秀人才岗位津贴。担任全军心血管分会常委、中国医师协会心血管分会委员，国家卫健委首批介入培训导师、陕西省心血管分会常委等，陕西省医师协会心血管分会副主委。陕西省瓣膜联盟副主席，陕西省心血管代谢联盟共同主席。欧洲心脏病学会、美国心脏学会、美国心血管造影及介入学会fellow（FESC，FACC，FSCAI）。全球ADR技术带教导师、左心耳封堵带教导师。临床经验丰富，擅长复杂危重冠心病、结构性心脏病介入治疗，率先开展多项临床新技术，荣获中华医学会首届中青年菁英奖（临床技术创新类）。主持国科基金面上课题5项，军队及省部级课题6项，国家支撑计划子课题一项。发表SCI及核心期刊论文100余篇。荣获中华医学会医学科学技术奖一等奖、军队医疗成果一等奖。荣获陕西省青年科技奖，荣立个人三等功1次，获陕西省三八红旗手称号。
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作者：李妍
编辑：Sissy
排版：9.o_O
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