哈密，在明朝被视为“关西七卫”之一，但实际上哈密也是一个单独的王国。哈密在元朝时期是威武王纳忽里的封国。明朝洪武年间，明朝的大军北伐，在甘肃大败北元军队。经过此战，西北蒙古各封国纷纷选择臣服于明朝，哈密王公安克帖木儿也臣服于明朝。
1404年，明成祖册封哈密国王安克帖木儿为哈密国忠顺王，承认其在哈密的统治。哈密王臣服于明朝引起了北元鬼力赤的不满，就在这一年，鬼力赤杀入哈密，毒杀了哈密王安克帖木儿。而北元也未能在哈密站稳脚跟，因为北元在哈密的扩张引起了东察合台汗国的不满，于是东察合台汗国就出兵击退了北元。
1405年，在哈密混乱之际，明成祖将哈密王子脱脱送到哈密为王。但哈密的贵族们并不承认这个新国王，在明朝的卫队离开后，哈密贵族就驱逐了脱脱。面对这样的情况，明朝只能强行介入。
1406年，明朝再次护送脱脱进入哈密。这次，明朝直接在哈密设置了一个羁縻卫，史载：“设哈密卫，给印章，以其头目马哈麻火者等为指挥、千百户 、镇抚；辜思诚、哈只、马哈麻为经历；周安为忠顺王长史，刘行为纪善，以辅脱脱。”哈密卫的长官有当地蒙古贵族，也有中原派过去的汉人官员。如此，哈密就被纳入到了明朝的势力范围之中。
到了仁宣年间，明朝国力保持强盛，但财政已经出现了严重的问题，于是在边疆上选择了收缩。应该就在这时候，明朝派遣到哈密的官员被撤回到了内地，哈密卫的官员就全部由当地贵族担任了，哈密卫成为了一个完全的羁縻机构。不过西北强敌尚未出现，哈密还能保持稳定。
到了正统年间，瓦剌崛起，明朝衰落，哈密在瓦剌和明朝之间摇摆不定。为了彻底征服哈密，瓦剌于1443年出兵哈密，掳走了哈密1000多人，包括哈密王的母亲和妻子等贵族。此后，哈密只能在两大国之间摇摆不定，史称“正统四年，瓦剌强，数侵哈密，哈密惧，稍持两端。”
瓦剌衰落后，西域的吐鲁番汗国却崛起了。1472年，吐鲁番汗速檀阿力东征哈密，俘虏了王母。当时哈密无王，哈密实权就是掌握在王母之手的。俘虏了王母，就等于俘虏了国王。
吐鲁番虽然占领了哈密，但并没有完全消灭哈密的抵抗势力。哈密灭亡后，明朝在甘肃安定修建了苦峪城，以收纳哈密的残余军队，所谓“吐鲁番久据哈密 , 朝命边臣筑苦峪城，移哈密卫于其地”。当时，哈密卫的右都督罕慎带领残余的势力逃到了苦峪城，以求东山再起。
1487年，吐鲁番阿力汗去世，阿黑麻继位。于是罕慎趁吐鲁番立足未稳之际，联合赤斤、罕东二部，拥兵万人，向哈密进军。吐鲁番军队不敌，仓皇逃走，哈密实现了复国。
1488年，明孝宗即位，“封罕慎为忠顺王”。但哈密并未实现复兴，吐鲁番依然不断对哈密发动了进攻。就在这一年，吐鲁番袭杀罕慎，哈密卫都指挥阿木郎等率众再次迁往苦峪城避难。不久，阿木郎带领军队和吐鲁番交战，最终收复了哈密。
1492年，明朝又封陕巴“为忠顺王。1493年，吐鲁番再次攻来，俘虏了陕巴，杀了阿木郎，抢走了哈密王的金印。1497年，明朝许进为甘肃巡抚，出兵收复哈密。吐鲁番见状，下令退兵，并送回了陕巴。随后，新上任的三边总制王越认为“哈密乃圣祖开创之国”， “哈密不可弃，陕巴亦不可废，宜仍其旧封，令先还哈密，量给修城、筑室之费”。于是再次立陕巴为王。
1505年陕巴去世，其子拜牙郎即位，此人“素昏愚，性又淫暴”，明朝于是让奄克孛刺、满剌哈、写亦虎仙三人辅佐拜牙。然而，拜牙郎不满明朝的控制，于1513年逃到了吐鲁番，吐鲁番汗满速儿随即让大军进攻哈密，一些哈密贵族被迫东迁甘州。吐鲁番军队还试图进攻嘉峪关，不过被明朝军队击退。
为了收复哈密，明朝以彭泽为右都御史彭泽，镇守甘肃。1520年，吐鲁番再次进攻甘肃，结果被御史陈九畴击败，明朝军队趁机收复了哈密。1525年，吐鲁番又发动进攻哈密，并派遣军队袭击甘肃的沙洲、肃州，明朝军队疲于奔命，哈密再次沦陷。
1528年，吐鲁番以哈密为据点，对明朝的甘肃再次发动进攻。这时候，哈密问题该如何处置已经成为了明朝西部边疆一个严重的问题。1529年，明朝对哈密问题进行了激烈的辩论，最终嘉靖皇帝还是选择放弃哈密，退守嘉峪关。
综上所述，从1404年到1525年的120年间，哈密一直处于两大势力的争夺之下，几乎就没有安定的日子。明朝强盛时，哈密就臣服于明朝。瓦剌强盛了，哈密只能投靠瓦剌。而新兴的吐鲁番要灭哈密，哈密也就只能投靠明朝。但明朝已经到了中期，内部社会矛盾、财政问题重重，外有女真、蒙古、倭寇、缅甸的威胁，对西部的哈密也就只能选择放弃了。
从哈密的经营和沦陷，也能够看出明朝和汉唐、元清之间的差距。汉唐能够将广大的西域置于控制之下，并在西域主要的邦国屯田、驻兵，甚至在吐鲁番、哈密一带设置州县，实行和内地一样的管辖。后来的清朝不仅控制了西域，还推行了一定程度的“改土归流”，将府州设置到整个北疆。而明朝只获得了西域的一角，并没有驻兵、屯田，更没有设置府州郡县，这时候明朝在西北始终无法实现突破。这也证明，明朝对西域缺乏开拓进取之心，其经营哈密的目的主要在于拱卫甘肃罢了。
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