分化型甲状腺癌（DTC）进展迅速、预后差，其临床诊疗水平及规范化参差不齐，一直是临床关注的焦点。2019年我国首部《碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理共识（2019年版）》（以下简称《共识》）出台¹，促进了多学科医师对其识别及规范化诊疗。近年来，基于分子特征进行甲状腺癌精准诊疗的理念已逐步形成，为了进一步推动RAIR-DTC的精准诊疗规范化，中国临床肿瘤学会（CSCO）核医学专家委员会等多个学会组织相关领域专家，在综合《共识》出台后涌现的研究证据基础上，形成了《放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南（2024版）》（以下简称《指南》）²，并于2024年6月正式发表于《中华核医学与分子影像杂志》。值此之际，医脉通特邀中国医学科学院北京协和医院林岩松教授，同济大学附属第十人民医院王任飞教授，吉林大学白求恩第三医院温强教授及四川大学华西医院黄蕤教授对《指南》进行解读，并将重点内容整理如下，以飨读者。

RAIR-DTC指南重磅发布
引领诊疗新规范

《指南》以《共识》为基础进行编撰，并兼具4大特色：
（1）更贴合临床实践：《指南》的撰写模式为依据临床诊治思路提出明确的临床问题，解释并提供循证医学证据，最后给出相应的推荐意见；
（2）更科学规范：《指南》推荐条款依据GRADE分级标准给出推荐强度等级和证据质量分级；
（3）内容更丰富：《指南》包括RAIR-DTC的界定、分子机制、预测与诊断、综合处置及随诊管理4个方面的内容，共计27个临床问题，形成42条推荐；
（4）纳入的临床证据更多且贴合中国国情：《指南》共包含参考文献92篇，其中中国学者贡献的文献多达35篇。

因此，《指南》兼顾科学性和实用性，它融合了国内外最新的研究成果，凝聚了多学科专家的智慧与心血，为临床关切的问题提供了中肯的推荐建议，这将为我国RAIR-DTC的规范化诊疗提供新参考。

RAIR-DTC界定简化
多方法助力精准诊断

《共识》中RAIR-DTC的界定细分为了4种情形，但其在实际临床应用中存在一定的不便，故《指南》编写专家组基于RAIR-DTC的本质，将其简化为了两种情形：（1）所有已知DTC病灶均不摄碘；（2）尽管部分或全部病灶摄碘，但¹³¹I治疗后（1年内）出现疾病进展。患者一旦界定为RAIR-DTC，就意味着后续从单一¹³¹I治疗中获益的可能性极低，这种情况下，应结合患者病情制定个体化治疗决策。

在RAIR-DTC的预测与判断方面，由于RAIR是一种病灶对¹³¹I治疗抵抗的状态，目前并没有明确针对RAIR-DTC的组织病理学特征界定。临床上主要依据分子检测、血清学检测、常规影像学检查以及核医学分子影像对其进行预判和诊断。RAIR-DTC与肿瘤去分化相关，建议对DTC尤其是高级别DTC、低分化癌，常规行 BRAF V600E、RAS、RET、TERT、TP53等分子检测以指导RAIR的预判及后续治疗。核医学分子影像对RAIR-DTC的诊断具独特价值。¹³¹I全身显像（¹³¹I-WBS）+SPECT/CT是判断RAIR-DTC的重要依据¹⁸F-FDG PET/CT与¹³¹I-WBS+SPECT/CT结合有助于全面评估全身肿瘤负荷。

重视治疗前临床评估，制定个体化治疗决策

在RAIR-DTC的治疗部分，《指南》特别新增了“治疗前临床评估”的内容，强调在患者接受治疗之前，需进行全面系统的综合评估，以制定个性化的治疗决策，充分体现了RAIR-DTC精准治疗理念。患者具体临床综合处置路径如图1所示，临床需要依次评估患者伴随症状、肿瘤进展速度、肿瘤负荷以及转移病灶的位置和数量，并最终确定采取何种治疗方案。

图1 RAIR-DTC临床综合处置路径图²

RAIR-DTC的治疗方法主要包括促甲状腺激素（TSH）抑制治疗、局部治疗和系统治疗。其中，对于无法局部治疗和（或）全身多脏器受累的有症状或肿瘤快速进展的RAIR-DTC患者，系统治疗是常用的手段，而基于分子机制的靶向治疗则是一线系统治疗的标准选择。《指南》针对靶向治疗前评估、靶向治疗临床获益和药物选用原则及一线靶向药物治疗进展后的探索性策略等方面作了详细说明。

靶向治疗前评估

与整体治疗前评估类似，靶向治疗前也应对患者进行全面综合的临床评估（表1），以把控治疗指征及时机，同时便于指导靶向药物的选择。比如，合并严重基础疾病的患者不良反应发生风险可能相对升高，可以优选不良反应发生率低的药物，同时治疗中应密切监测不良反应发生情况。

表1 RAIR-DTC靶向治疗前的评估及考量内容²

靶向治疗临床获益与药物选用原则

由于BRAF突变、NTRK重排等基因改变导致的RTK-BRAF-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路异常激活是RAIR发生的主要机制，故国内外学者探索了多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在该领域中的应用前景。多项临床试验证实多靶点TKIs能显著延长RAIR-DTC患者的无进展生存期（PFS），提高患者客观缓解率（ORR）。不同多靶点TKIs的临床获益情况见表2。

表2 RAIR-DTC常用多靶点TKIs临床研究结果一览表²

基于多靶点TKIs的临床获益，《指南》指出，针对症状性或疾病快速进展的RAIR-DTC患者，推荐多靶点TKIs作为一线治疗（强推荐，高等质量证据）。在多靶点TKIs的具体选择方面，由于相关临床试验均为安慰剂对照研究，尚缺乏靶向药物之间进行比较和验证的随机对照研究，因此尚无法明确这些药物疗效方面的优劣。除了药物的有效性，安全性也是影响靶向药物选择的主要考量因素。常用靶向药物安全性数据对比详见表3。从表中数据可以看出，多纳非尼在安全性方面具有优势，≥3级不良事件（AE）发生率和AE相关的剂量调整率均较低。

表3 RAIR-DTC常用多靶点TKIs安全性数据对比²

除了多靶点TKIs，近年来特异性靶向药物也逐渐成为了RAIR-DTC靶向治疗的新生力量。相关临床试验证实，对存在特定性基因变异（RET或NTRK基因融合）的RAIR-DTC患者，特异性靶向药物治疗的ORR较高、安全性良好，故其被纳入到这类患者的治疗推荐中。

一线靶向药物治疗进展后的探索性策略

有关RAIR-DTC经一线TKIs治疗进展后的治疗策略仍在探索中。多项临床试验结果证实，多靶点TKI可进一步延长已接受TKIs治疗后病情进展患者的PFS。如DIRECTION研究的亚组分析显示³，对于一线已接受TKIs治疗后病情进展的RAIR-DTC患者，多纳非尼治疗相较安慰剂组可进一步延长患者的PFS（11.0m vs 3.7m），这一结果提示，多纳非尼在RAIR-DTC患者的二线治疗中仍具有巨大的应用潜力。鉴于此类临床证据，《指南》推荐，一线TKIs治疗后进展的RAIR-DTC患者，可考虑没有暴露过的同类药物作为后线治疗。同样，对存在RET等特定靶点变异的一线TKIs治疗后进展的RAIR-DTC患者，可选择相应的特定性靶向药物作为后线治疗。

除了靶向治疗，化疗和免疫治疗亦是RAIR-DTC的系统治疗手段，但由于它们的临床获益不确切，因此临床使用较少。此外，在无更佳治疗方案可选时，可进一步探索其他治疗策略，如药物联合治疗（双靶联合、靶免联合、双免联合）、肽受体放射性核素治疗（PRRT）、放射性配体治疗等。总之，RAIR-DTC的治疗选择多样，基于分子机制的靶向治疗已成为系统治疗的一线选择。临床医生应在治疗前充分评估患者情况以制定个体化治疗方案，在患者接受治疗后，也应定期进行疗效监测和评估，同时做好治疗相关不良反应的监测和管理，以确保安全的同时使患者获益最大化。

结语

《指南》以甲状腺癌精准诊疗理念为导向，结合了最新的研究成果和临床实践经验，为RAIR-DTC患者的个体化诊疗提供了科学依据，有助于进一步提升我国RAIR-DTC精准诊疗的规范性。期待未来随着医学证据的不断积累，RAIR-DTC的诊疗规范能够进一步完善，以造福更多RAIR-DTC患者。

专家简介

林岩松 教授

  • 北京协和医院 主任医师、教授、博士后导师

  • 中华医学会核医学分会治疗学组专家指导委员会主任

  • 中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病专业委员会主任委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）核医学专家委员会主任委员

  • 国家癌症中心甲状腺癌质控专家委员会副主任委员

  • 中国抗癌协会（CACA）甲状腺癌专业委员会常委

  • 北京医学会核医学分会治疗学组组长

  • 发表文章：近十年来以第一作者或通讯作者撰写相关领域核心及SCI文章121篇，其中SCI文章46篇，单篇SCI最高影响因子31.7

  • 作为第一完成人获得奖项：中华医学科技奖 2006年和2015；华夏医学奖 2018年

王任飞 教授

  • 同济大学附属第十人民医院核医学科 主任医师、博士、硕士生导师

  • 中华医学会核医学分会治疗学组专家指导委员会专家

  • 中华医学会核医学分会放射性粒子介入治疗工作委员会 副主委

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）核医学专委会 常委兼秘书长

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺癌专委会 委员

  • 上海市医学会核医学分会核素治疗学组 副组长

  • 主要研究方向：碘难治性分化型甲状腺癌的分子机制探讨及综合诊疗策略等

  • 近三年以第一或通讯作者发表学术论文18篇，其中SCI论文12篇

温强 教授

  • 吉林大学白求恩第三医院 副主任医师、副教授、硕士研究生导师

  • 中华医学会核医学分会治疗学组委员

  • 中国核学会核医学分会青年委员

  • 中国临床肿瘤学会核医学专家委员会常务委员

  • 中国医师协会核医学继续教育工委会委员

  • 中国抗癌协会肿瘤核医学专业委员会委员

  • 国家卫生计生委人才交流服务中心全国卫生人才评价领域专家

黄蕤 教授

  • 四川大学华西医院核医学科副主任和核医学规范化培训基地教学主任、主任医师、博士生导师

  • 美国南加州大学Keck医学院分子影像中心访问学者

  • 四川省医学会第九届核医学分会 副主任委员

  • 四川省医师协会第四届核医学医师分会 副会长

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届甲状腺癌专家委员会 常务委员兼秘书长

  • 先主持国家自然科学基金2项，四川省科技厅基金2项，临床新药GCP试验11项，以第一或通讯作者（含共一）身份发表SCI 40多篇，参与多部教材、指南和共识编写

参考文献： 1. 中国临床肿瘤学会(CSCO)甲状腺癌专家委员会, 等.碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理共识(2019年版)[J]. 中国癌症杂志, 2019, 29(006):476-480. 2. 中国临床肿瘤学会核医学专家委员会, 等. 放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南(2024年版)[J]. 中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(6):359-372. 3. Lin Y, Qin S, Yang H, et al. Multicenter Randomized Double-Blind Phase III Trial of Donafenib in Progressive Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. Clin Cancer Res. 2023 Aug 1;29(15):2791-2799.

撰写：Kary

审校：Felicia

排版：Babel

执行：Faline

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