【写在前面】：本期推荐的是由浙江中医药大学药学院研究团队近期发表于Phytomedicine(IF=6.7）的一篇文章，揭示肾气丸缓解对乙酰氨基酚诱导的肝损伤：网络药理学和谱效关系的综合策略揭示了机制和活性成分。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Shenqi Pill alleviates acetaminophen-induced liver injury: a comprehensive strategy of network pharmacology and spectrum-effect relationship reveals mechanisms and active components
背景：对乙酰氨基酚（APAP）因其退热和镇痛特性而常用，但过量服用可能导致严重的肝损伤甚至急性肝衰竭。然而，治疗APAP诱导的肝毒性的选择是有限的。肾气丸（SQP），一种传统的中药配方，已显示出治疗各种肝病的有效性。SQP由肉桂、附子、地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓和泽泻按1:1:8:4:3:4:3:3的比例组成。然而，SQP对抗药物诱导的肝损伤（DILI）的机制和活性成分尚不清楚。
目的：本研究旨在探索SQP对APAP诱导的肝损伤在实验室和动物模型中的保护作用。它试图通过识别活性成分和潜在机制，了解SQP如何靶向线粒体以减轻肝损伤。
方法：建立APAP诱导的肝损伤小鼠模型以评估SQP的治疗影响。本研究随后使用UPLC-Q-TOF-MS分析SQP的成分，包括体内和体外。网络药理学和GEO数据库帮助预测潜在的途径和靶点。通过谱效关系分析识别潜在的活性成分，并使用Seahorse分析和分子对接验证其效力。
结果：SQP处理显著减少了APAP在小鼠中引起的肝功能障碍、组织损伤、脂质代谢紊乱和炎症。在细胞测试中，SQP处理的血清显著增强了线粒体功能，维持了膜电位，降低了ROS水平，并防止了线粒体通透性转换孔的开放。在生化方面，SQP逆转了APAP过量引起的p-AMPK、p-ACC、CPT1和ACADM表达的抑制。本研究鉴定了SQP的97个体外和24个体内成分，其中八个显示出显著的线粒体益处。分子对接研究表明，附子碱和芍药苷可能激活AMPK。
结论：SQP通过增强AMPK-ACC-CPT1-ACADM途径的线粒体功能，有效减轻APAP诱导的肝损伤。此外，本研究介绍了一种分析含药血清的化学和药理学性质关系的新颖策略，成功鉴定了具有线粒体活性的化合物。特别是附子碱和芍药苷作为有前景的线粒体保护剂，值得进一步研究。这项研究为使用SQP及其成分开发DILI的创新治疗提供了基础。
（图文摘要）
【前言】
对乙酰氨基酚（APAP），也称为扑热息痛，是一种全球常用的非处方药物，因其镇痛和退热特性而广泛使用。在COVID-19疫情期间，APAP被推荐为在家管理轻微症状的首选药物之一。尽管在治疗剂量（≤4克/天）下安全，但过量服用可能导致严重的药物诱导的肝损伤（DILI）甚至急性肝衰竭（ALF）。在美国（46%）和大多数西方国家（35%-70%），APAP毒性是所有病因中导致ALF的主要原因。然而，它在各种处方中的广泛存在常常导致无意的过量服用，使APAP诱导的肝毒性成为一个重要的临床问题。
线粒体损伤是APAP诱导的肝毒性的关键靶点。在治疗剂量下，通过细胞色素P450系统代谢APAP产生的少量N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）被肝脏中的谷胱甘肽（GSH）中和。然而，过量服用显著增加NAPQI的产生，耗尽肝脏GSH。NAPQI随后与线粒体蛋白形成加合物，引起线粒体氧化/硝化应激，并将超氧化物释放到细胞质中。这激活了JNK途径，该途径从细胞质转移到线粒体，加剧氧化应激。这导致线粒体功能障碍、ATP产生减少、膜电位崩溃，最终导致肝细胞坏死。目前，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）是美国食品药品监督管理局批准的唯一用于APAP中毒的解毒剂。NAC不仅清除活性氧种（ROS）和过氧亚硝酸盐，而且还通过维持ATP水平来促进线粒体能量代谢。因此，减轻线粒体损伤并保持线粒体呼吸的治疗方法可能是对抗APAP诱导的肝损伤的有效途径。
越来越多的证据表明，植物提取物、草药疗法和传统中药（TCM）制剂在预防或治疗DILI方面具有显著潜力。许多草药提取物通过减轻炎症、氧化应激、凋亡、线粒体损伤和脂质过氧化表现出肝保护特性。肾气丸（SQP）是汉代医学文献《金匮要略》中的一个古老中药配方，以其滋养和强化肝肾的能力而闻名。现代版本，现在称为桂附地黄丸，详细列在中国药典2020版中，包括八种草药成分的混合。SQP在治疗非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝衰竭方面显示出积极的临床结果。SQP通过增强Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase、琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的活性，增强肝脏线粒体能量代谢。然而，SQP肝保护作用的具体机制和活性成分尚未完全阐明。
TCM以其整体治疗方法和多靶点治疗而闻名。然而，口服生物利用度低、成分复杂和作用机制不明确等挑战限制了其融入现代药物开发。为了克服这些问题，识别和理解TCM的药理活性成分至关重要。血清药理化学已成为研究TCM成分体内效应、吸收、分布和药物相互作用的有价值方法。最近的研究越来越多地优先从血清而不是TCM提取物中识别活性物质。此外，使用数学方法将药物“指纹”（图谱）与它们的药理数据（效应）联系起来，可以帮助克服与分离和理解化学成分相关的挑战。
本研究利用网络药理学以及体外和体内实验探索了SQP在缓解APAP诱导的肝损伤的机制和靶点。它还包括对SQP给药血清的谱效关系分析，增强线粒体呼吸并识别潜在的药理活性成分，以进行进一步的活性评估、分子对接和验证。本研究旨在阐明SQP如何对抗APAP诱导的肝损伤并识别其活性成分，可能有助于开发DILI的治疗方法。
【结果部分】
1. 肾气丸缓解APAP诱导的肝损伤
小鼠通过灌胃每3天给予APAP一次，连续22天，以建立DILI模型，如图1A所示。这种处理导致显著的肝细胞坏死，并增加了肝体比。与仅给予APAP的组相比，14天的NAC和肾气丸（剂量分别为3克/千克和6克/千克）方案显著改善了肝脏病理状况，降低了肝指数（图1B-1C），并减少了血清ALT和AST的水平（图1D-1E）。此外，肾气丸处理组显示出增强的肝脏抗氧化能力，这体现在降低的肝脏GSH和升高的MDA水平上（图1F-1G）。
APAP处理还显著扰乱了脂质代谢，显著增加了TG、TCHO和LDL-C水平，同时略微降低了HDL-C水平。然而，6克/千克的NAC和肾气丸处理部分逆转了这些效应（图1H）。此外，细胞因子分析显示，与APAP组相比，NAC和肾气丸显著减少了肝脏中IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-33的分泌（图1I）。 总体而言，我们的数据表明，肾气丸可以剂量依赖性地减轻APAP诱导的肝损伤。
2.SQP体内外化学成分分析
为了分析SQP的化学成分，本研究采用UPLC-Q-TOF-MS检测其50%乙醇提取物。使用SCIEX OS软件，共鉴定出97种化合物：75种来自中药MS/MS图书馆，22种来自自定义图书馆（图2A）。同时，分析了SQP的挥发油，其约占总量的0.38%，使用GC-Q-TOF-MS进行分析。该分析结合了保留指数（RI）和质谱库搜索技术来鉴定成分。分析揭示了10个主要成分，占挥发油总成分的近97%。最常见的成分是芍药醇和肉桂醛，分别占油的66.49%和23.75%。此外，挥发油还含有少量的醛类和萜类化合物（图2B）。
3. 网络药理学阐明SQP在缓解APAP诱导的肝损伤中的潜在机制
本研究利用网络药理学探讨了SQP在缓解肝损伤中的潜在机制，鉴定了374个潜在靶点（图3A-B）。KEGG通路富集分析表明这些靶点主要参与细胞色素P450代谢和炎症反应（图3C）。APAP诱导的肝损伤主要是由于线粒体功能障碍，通过将线粒体功能障碍基因与374个潜在靶点重叠分析，筛选出14个核心成分（图3D-E）。特别是，中链酰基辅酶A脱氢酶（ACADM）是中链脂肪酸β-氧化的第一步，其功能障碍可能会损害线粒体能量产生。
此外，GSEA显示APAP处理的小鼠中AMPK信号通路显著受到抑制，影响脂质代谢和脂肪酸β-氧化（图3F-H）。热图显示APAP处理的小鼠、HepaRG细胞和3D-MTs中PRKAA1、PRKAB2、ACACB和ACADM的mRNA表达水平降低，表明SQP可能通过AMPK通路对抗APAP诱导的肝毒性具有保护作用（图3I）。网络药理学分析的详细信息见表S3。
4. SQP激活AMPK并上调CPT1和ACADM的表达
为了评估小鼠肝脏中AMPK信号通路和β-氧化的活性，检测了AMPK和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化状态，以及肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）和ACADM的表达水平。西方印迹分析显示，与APAP组相比，SQP处理显著激活了AMPK，导致ACC磷酸化增加，CPT1和ACADM蛋白的表达升高。值得注意的是，ACC一旦磷酸化就会失去活性；其产物丙二酰辅酶A有效抑制CPT1，从而减少脂肪酸氧化（图4A）。免疫荧光证实SQP处理恢复了受损肝细胞中p-AMPK和ACADM荧光强度的降低（图4B）。这些结果表明，SQP调节AMPK-ACC-CPT1-ACADM轴，增强脂肪酸代谢并支持肝脏修复。此外，较高剂量的SQP比较低剂量更有效。
5. SQP给药血清的定量分析和活性评估
为了模拟SQP在体内的动态变化，大鼠接受了不同剂量（1.5、3和6克/千克）的处理，并且在不同时间收集血样，产生了12个SQP血清样本。使用MRM模式的UPLC-Q-TOF-MS分析血清中19个成分的峰面积（图5A，表S4）。使用1毫摩尔浓度的APAP处理24小时，建立了大鼠肝细胞损伤模型（图S1）。为了减少基质效应，这些实验中使用了NRS代替FBS。NRS和FBS显示出相似的细胞增殖，没有观察到显著差异（图S2）。经过24小时APAP刺激后，BRL-3A细胞再用SQP处理24小时。Seahorse分析结果表明，SQP剂量依赖性地增强了线粒体呼吸（图5B，表S4）。值得注意的是，H-60和H-90的处理显示出最明显的效果（图5C），显著增强了基础呼吸、最大容量、质子泄漏、ATP产生和备用呼吸容量等各种呼吸参数（图5D）。
6. 通过谱效关系分析鉴定SQP中的潜在活性成分
使用SQP血清中19个成分的峰面积作为自变量X（R2=0.896, Q2=0.733），建立了PCA-X模型。同时，使用BRL-3A细胞在10%血清浓度下的五个线粒体呼吸参数（基础呼吸、最大呼吸、质子泄漏、ATP产生和备用呼吸容量）作为因变量Y（R2=0.986, Q2=0.916），构建了PCA-Y模型。结果如图6A-6B和表S5所示，突出显示样本S3（H-60）在成分含量和线粒体呼吸增强方面的总体质量最高。图6C中的双标图显示了样本S3（H-60）与X和Y变量之间的正相关。此外，建立了OPLS模型（R2X=0.986, R2Y=0.892, Q2=0.611），详见图6D。回归系数分析确定化合物C4、C5、C6、C7、C8、C11、C14、C16、C17和C18对ATP产生有正向影响（图6E）。此外，化合物C16、C8、C5、C18、C17、C4、C11和C14的VIP值高于1（图6F）。
这些结果表明，如肉桂醛、芍药苷、新线、邻甲氧基肉桂醛、芍药醇、附子碱、香豆素和苯甲酰乙酸苄酯等化合物是SQP中的潜在活性成分，它们可以增强暴露于APAP的BRL-3A细胞的线粒体能量代谢。
7.SQP给药血清缓解了APAP诱导的BRL-3A细胞线粒体损伤
为了研究SQP对线粒体损伤的影响，BRL-3A细胞在APAP刺激后培养于10% H-60 SQP给药血清中。24小时后，与对照组相比，APAP暴露显著降低了细胞活力，改变了细胞形态，损伤了线粒体超微结构，并增加了细胞内ROS水平。用NRS培养部分改善了这些状况。值得注意的是，与NRS组相比，SQP给药血清显著增强了细胞增殖、形态、线粒体结构，并减少了ROS水平（图7A-7D）。本研究随后评估了线粒体膜损伤。APAP处理诱导了MPTP开放，CoCl2抑制了Calcein荧光。与NRS组相比，SQP处理显著减少了MPTP开放（图7E-7F）。
随着MPTP开放，膜电位消散；因此，使用JC-1来测量MMP水平。APAP刺激导致MMP丧失，主要形成发出绿色荧光的JC-1单体。重要的是，SQP处理有效地防止了这一事件，与NRS培养相比，红色/绿色荧光强度比显著增加（图7G-7H）。总体而言，尽管富含营养物质的NRS处理在一定程度上减少了APAP诱导的线粒体损伤，SQP给药血清更有效且显著地恢复了正常的线粒体功能。
8. SQP通过激活AMPK途径缓解线粒体功能障碍
为了探索SQP缓解线粒体功能障碍的分子机制，本研究调查了其对体外AMPK及相关蛋白的影响。我们的发现揭示了APAP显著降低了BRL-3A细胞中AMPK和ACC的磷酸化水平，导致CPT1和ACADM表达减少。这种抑制导致线粒体呼吸受损和随后的损伤。相反，SQP显著恢复了ACC和AMPK的磷酸化比例，并增加了CPT1和ACADM的表达（图8A），表明通过AMPK-ACC-CPT1-ACADM途径缓解了线粒体损伤（图8A）。图8B说明了SQP如何增强线粒体能量代谢，提供肝保护作用。
9. 8种潜在活性成分对线粒体呼吸的活性评估
为了确定SQP中保护线粒体的活性成分，对通过OPLS-DA分析鉴定的8种单体进行了Seahorse实验。所有单体在APAP损伤的BRL3A细胞中线粒体呼吸均有不同程度的改善（图9A）。这些单体的低剂量和高剂量显著提高了基础呼吸和质子泄漏。
特别的，芍药苷（50 μM）、新线（50 μM）、芍药醇（100 μM）、附子碱（5 μM/50 μM）、香豆素（5 μM/50 μM）和苯甲酰乙酸苄酯（5 μM/50 μM）在促进ATP产生方面有效。肉桂醛（5 μM）、芍药苷（5 μM）、邻甲氧基肉桂醛（80 μM）、香豆素（50 μM）和苯甲酰乙酸苄酯（50 μM）增加了备用呼吸容量，而新线（50 μM）、邻甲氧基肉桂醛（8 μM）和芍药醇（100 μM）导致这种容量下降（图9B）。值得注意的是，芍药苷、附子碱、香豆素和苯甲酰乙酸苄酯在优化线粒体呼吸方面表现出最显著的效果。
10.芍药苷和附子碱与AMPK蛋白的对接
Schrödinger软件用于将小分子与AMPK（PDB：5ufu）对接。使用评分函数计算了8种活性成分和AMPK变构激动剂PF-06409577的结合能量。值得注意的是，芍药苷和附子碱显示出最低的结合能量。芍药苷的结合能量为-6.09 kcal/mol，附子碱为-5.86 kcal/mol，PF-06409577为-6.86 kcal/mol。芍药苷与AMPK β残基Val26、Glu102、Glu145和Asn146形成了七个氢键（图10A-10B）。
附子碱在AMPKβ亚单位的活性口袋内相互作用，与残基Glu102、Asp105、Asn146和Asp159建立了七个氢键（图10C-10D）。这些氢键相互作用有助于稳定附子碱和芍药苷与AMPK的复合物。此外，叠加显示附子碱和芍药苷的核心骨架与PF-06409577重叠，表明类似的AMPK结合位点（图10E-10G）。使用西方印迹进一步分析了AMPK的磷酸化水平。比较分析显示，50 μM芍药苷和5 μM附子碱显著增强了p-AMPK/AMPK比率，附子碱显示出更明显的效果（图10H）。这些发现表明，芍药苷和附子碱可能是AMPK的潜在变构激活剂。
【结论与讨论】
APAP因其强大的退热特性在全球范围内广泛使用，但它也是DILI的主要原因。缺乏有效的治疗APAP相关并发症的方法是一个重大的临床挑战。大多数当前研究使用单一APAP过量的急性模型，并在之前进行药物预处理。然而，在临床环境中，持续的APAP过量是肝损伤的主要原因，患者经常在一段时间内多次无意中过量服用。本研究开发了一个小鼠模型来模拟慢性APAP过量并评估SQP治疗APAP诱导的肝损伤的有效性。结果表明，SQP显著降低了血清ALT和AST水平，改善了肝功能。从组织学上看，SQP有效地减少了APAP诱导的肝细胞变性和中心小叶坏死。氧化应激和GSH耗竭是APAP过量诱导的DILI的关键机制。SQP增强了GSH并减少了MDA，显示出其减轻APAP氧化损伤的潜力。
SQP缓解肝损伤的机制涉及其多种活性成分的组成。使用UPLC-Q-TOF-MS，我们在SQP中鉴定了24个生物可利用成分，并从TCMSP数据库的ADME数据中增加了18个成分。网络药理学分析表明，SQP可能通过AMPK途径影响脂肪酸氧化来保护肝脏。脂质合成和积累对肝脏健康至关重要，但APAP过量可以破坏正常的肝脏脂质代谢，导致各种脂质代谢物水平升高。GSEA揭示了APAP抑制小鼠肝脏中的AMPK途径和β-氧化过程。在暴露于APAP的小鼠肝脏、HepaRG细胞和3D-MTs中，与线粒体β-氧化相关的基因表达下调。此外，观察到APAP处理的小鼠中TG、TC和LDL-C水平显著升高。值得注意的是，SQP（6克/千克）处理显著降低了这些脂质水平，表明SQP可以增强肝脏脂质代谢。
在能量应激期间，AMPK激活导致ACC1和ACC2的磷酸化和失活。这种失活减少了丙二酰辅酶A对CPT1的抑制，增强了线粒体中脂肪酸β-氧化的关键步骤。ACADM催化β-氧化的初始步骤，分解线粒体中的中链脂肪酸，并与代谢疾病相关。当前研究表明APAP处理降低了肝细胞中p-AMPK水平，但对CPT1和ACADM的影响尚不清楚。与这些发现一致，我们的研究还表明，过量的APAP暴露抑制了AMPK激活，并伴随着小鼠肝脏中CPT1和ACADM表达的减少。然而，SQP的给药似乎抵消了这种效应，可能通过AMPK-ACC-CPT1-ACADM途径增强线粒体β-氧化。
尽管DILI的机制各不相同，但NAPQI在线粒体中引起的严重功能障碍和氧化应激是一致的发现。线粒体功能障碍通常涉及结构损伤和代谢途径的变化。过量的APAP抑制线粒体电子传递链复合体I和II，导致氧化应激增加和ATP产生减少。与之前的报告一致，我们的体外研究表明，APAP的过量显著降低了BRL-3A细胞中的线粒体能量代谢，表现为基础和最大呼吸、质子泄漏、ATP产生和备用呼吸容量的减少。这些剂量还导致线粒体超微结构损伤、ROS水平升高、MPTP开放和膜电位降低。MPTP的开放，是APAP毒性的一个关键指标，通常标志着由于其在线粒体膜电位崩溃和内切核酸酶向核的转位中的作用，导致DNA碎片化，这是一个不可逆转的点。然而，SQP给药血清增强了线粒体呼吸并减轻了线粒体损伤。在APAP过量的初始阶段（APAP后2-6），线粒体激活各种适应性途径以防止严重的功能衰竭。尽管如此，这些机制最终导致高APAP剂量下更大的线粒体损伤。SQP似乎增强了肝脏线粒体对压力的适应能力，以维持代谢稳态，可能通过AMPK-ACC-CPT1-ACADM途径。
APAP肝毒性的机制与广泛细胞坏死引发的无菌炎症反应有关。受损的肝细胞以及免疫细胞和激活的Kupffer细胞促进了如TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的释放。这些细胞因子进一步增强免疫细胞激活和肝脏浸润，加剧APAP诱导的坏死和凋亡。在这项研究中，SQP干预显著降低了IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-33的水平，表明减少了APAP诱导的肝脏炎症。然而，最近的理论研究提出，在不同治疗组中降低炎症标志物并不一定表明直接的抗炎作用。相反，炎症的减少可能是由于减少了导致肝损伤的机制，如抑制P450或JNK激活，以及防止线粒体氧化应激和功能障碍。因此，SQP可能通过增强线粒体能量代谢、减少氧化应激和防止结构损伤来减轻肝脏炎症，从而抑制促炎因子的释放。
以前的研究主要使用草药提取物的指纹光谱进行谱效关系分析，而传统的药理学方法涉及直接将这些提取物应用于体外的细胞或器官。与这些传统方法相比，本研究使用含药血清处理细胞，模拟体内过程并最小化草药药理特性在体外的干扰。通过将血清药理化学与血清药理学相结合，构建了光谱与效应之间的桥梁，阐明了中药活性成分与其疗效之间的关系。
SQP活性成分的不同药代动力学特性导致不同的效果，这受到大鼠采血剂量和时间的影响。因此，也仔细检查了富含SQP的血清的制备条件。PCA表明，通过灌胃给予6克/千克SQP后一小时收集的血清具有最佳的组件浓度和药理效果。OPLS-DA鉴定了八个可能的活性成分，可以增强线粒体呼吸。Seahorse分析进一步证实了这些成分对肝脏线粒体呼吸的积极影响。SQP配方中肉桂的主要组成部分包括香豆素、肉桂酸、肉桂醛和甲氧基肉桂醛。肉桂补充被发现通过影响生物合成、凋亡、电子传递链和ATP合成来保护脑线粒体。从牡丹根皮衍生的芍药醇和芍药苷发挥着关键作用。芍药醇有助于通过调节线粒体功能和NF-κB易位来减轻脂多糖诱导的肝细胞损伤，而芍药苷有助于通过依赖线粒体的途径减少肝细胞凋亡。此外，诸如新线、附子碱和苯甲酰乙酸苄酯等化合物来自附子，已知可以增强线粒体膜电位和能量代谢。因此，SQP改善线粒体功能障碍和减少APAP诱导的肝损伤的潜力可能源于这些成分的协同效应。
AMPK是一个由α、β和γ亚单位组成的异源三聚体复合物。α亚单位在Thr-172处有一个磷酸化位点。β亚单位作为支架，对酶活性调节至关重要，对如PF-06409577和A-769662等直接AMPK激活剂有反应。对接结果表明，芍药苷和附子碱与PF-06409577的结合方式类似。此外，在用芍药苷和附子碱处理的BRL-3A细胞中，AMPK Thr172位点的磷酸化增加。以前的报告表明芍药苷激活AMPK信号通路以改善线粒体功能障碍，尽管直接激活机制仍然不清楚。这些发现表明，芍药苷和附子碱可能通过变构激活AMPK，使它们成为增强线粒体能量代谢和SQP中肝保护的有前景的物质。需要进一步的研究来探索它们的药理效应。
本研究表明，SQP通过改善线粒体功能，特别是呼吸功能，减轻APAP诱导的肝损伤。从机制上讲，使用UPLC-Q-TOF-MS鉴定的血液成分进行的网络药理学分析，以及分子生物学实验，表明SQP通过AMPK-ACC-CPT1-ACADM信号通路调节线粒体功能。谱效关系分析鉴定了肉桂醛、芍药苷、新线、邻甲氧基肉桂醛、芍药醇、附子碱、香豆素和苯甲酰乙酸苄酯等化合物作为改善肝脏线粒体呼吸的活性成分。这一发现得到了实验验证，附子碱和芍药苷也作为潜在的AMPK激活剂。这些结果支持了我们结合策略来揭示复杂中药配方中肝保护机制和活性成分的方法。这项研究为使用SQP及其活性成分开发新的DILI治疗方法奠定了基础。
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