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德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中展现治疗潜力，并为建立NSCLC中HER2表达精准检测标准提出了要求。

2024年世界肺癌大会（WCLC）大会于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，多项肺癌领域的前沿进展予以公布。德曲妥珠单抗作为首个在肺癌领域获批适应症的抗体偶联药物（ADC），其相关成果一直以来备受关注。本次大会上DESTINY-Lung03研究第一部分队列1D结果重磅亮相（摘要号：OA16.05） [1] ，德曲妥珠单抗单药针对HER2过表达晚期经治非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效数据令人鼓舞，确认的客观缓解率（cORR）达44.4%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为17.1个月。研究成果进一步丰富了德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中的循证依据，同时也进一步强调了NSCLC中精准检测HER2表达的重要性。医学界肿瘤频道特邀南昌大学第二附属医院刘安文教授、复旦大学附属肿瘤医院李媛教授深入解读该研究成果，并分享对于NSCLC中HER2过表达诊疗现状和展望的重要看法。

DESTINY-Lung03研究解读

研究方法

DESTINY-Lung03研究是一项开放标签、多中心、1b期、多部分临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗单药或联合疗法在HER2过表达晚期NSCLC患者中的疗效。本次大会报告了DESTINY-Lung03研究第一部分中德曲妥珠单抗单药治疗的疗效和安全性数据。研究纳入HER2过表达（≥25%肿瘤细胞，IHC 2+或3+）不可切除、局部晚期或转移性NSCLC患者，在接受一种或两种既往方案治疗后疾病进展，然后接受德曲妥珠单抗5.4mg/kg静脉注射，每3周一次。德曲妥珠单抗单药治疗队列的终点是研究者评估的cORR、缓解持续时间（DOR）、PFS、OS，以及安全性和耐受性等。

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图1. DESTINY-Lung03研究设计

研究结果

●基线特征

截至数据截止日期（DCO；2024年4月1日），36名HER2过表达NSCLC患者接受了德曲妥珠单抗单药5.4 mg/kg治疗；德曲妥珠单抗的中位治疗持续时间为7.2个月，中位随访时间为14.9个月。患者主要是女性（61.1%），并且大部分来自亚洲（88.9%），中位年龄为66.5岁。58.3%的患者既往接受过靶向治疗，EGFR TKI经治人群占比52.8%。30.6%的患者基线伴有脑转移。

表1. 患者人口统计学和临床特征

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●疗效结果

研究结果显示，cORR为44.4%，12周DCR为77.8%，中位DOR为11.0个月，显示出持续且深度的疾病缓解。并且中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月，总体生存获益良好。

表2. DESTINY-Lung03研究的肿瘤缓解数据

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图2. DESTINY-Lung03研究的PFS和OS数据

探索性分析表明，分别按照IHC 2+/3+或既往EGFR TKI经治与否进行分层分析时，不同亚组均观察到与总人群一致的获益趋势。其中IHC 3+和IHC 2+亚组的cORR分别达到56.3%和35%，12周DCR为81.3%和75%，中位PFS为6.9个月和8.2个月，中位OS为16.4个月和17.1个月。EGFR TKI经治亚组也观察到较好的疗效，cORR达到68.4%，中位DOR为11.7个月。

表3. 按照不同HER2表达状态及既往EGFR-TKI经治情况分层分析的疗效数据

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●安全性数据

≥3级药物相关不良事件（AE）发生率为41.7%，治疗相关的严重AE发生率为16.7%；最常见≥3级AE为贫血（11.1%）、疲乏（8.3%）、恶心（2.8%）和中性粒细胞减少（2.8%）。德曲妥珠单抗总体安全性表现良好，与此前的DESTINY-Lung01研究结果一致，未发现新的安全信号。

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图3. DESTINY-Lung03研究的安全性数据

研究结论

在DESTINY-Lung03研究中，德曲妥珠单抗单药治疗（5.4 mg/kg）晚期经治HER2过表达NSCLC患者展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，与DESTINY-Lung01研究结果一致。并且德曲妥珠单抗在EGFR TKI经治的HER2过表达晚期NSCLC人群中也展现出良好的疗效。总体安全性可控可管理，与德曲妥珠单抗已知的安全性特征一致。该研究结果验证了德曲妥珠单抗在当前2线标准治疗耐药后HER2过表达晚期NSCLC患者中的应用价值。目前DESTINY-Lung03研究仍在继续，其中第3部分和第4部分旨在评估德曲妥珠单抗联合方案一线治疗HER2过表达晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

专家点评

刘安文教授：德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中展现治疗潜力，或成为这类患者标准治疗选择

HER2是ERBB/HER家族中的一员，参与肿瘤细胞生长、增殖和存活调控[2]。HER2蛋白在多个瘤种中均存在过表达，晚期NSCLC中HER2过表达占比6%-35%[3]。并且既往研究证实，HER2过表达与NSCLC不良预后相关[4]。诸如曲妥珠单抗、T-DM1这些传统抗HER2治疗在HER2过表达晚期经治NSCLC中的探索不尽人意，ORR仅8%[5,6]，HER2过表达人群仍面临较大未被满足的治疗需求。

而德曲妥珠单抗凭借其在HER2过表达NSCLC中的系列研究成果，或打破这一临床困局。在DESTINY-Lung01研究的HER2过表达（IHC3+或IHC 2+）NSCLC队列中[7]，德曲妥珠单抗6.4mg/kg（队列1）和5.4mg/kg（队列1a）剂量组均取得优异表现。在41例5.4mg/kg（队列1a）剂量组中，经独立中心评估（ICR）的cORR为34.1%（2例CR和12例PR），DCR为78.0%，中位DoR为6.2个月，中位PFS为6.7个月，中位OS为11.2个月。IHC 3+和IHC 2+亚组均获益明显，但IHC 3+亚组疗效数据在数值上更优，cORR为52.9.%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月。在安全性方面，5.4mg/kg剂量组的不良事件发生率低于6.4mg/kg组，仅2例患者发生ILD/肺炎事件（发生率为5%）。基于该研究的突破性成果，《NCCN NSCLC临床实践指南》[8]推荐德曲妥珠单抗作为HER2过表达(IHC 3+)晚期NSCLC二线治疗方案（无论既往是否接受过免疫治疗）。此外，凭借DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三项研究，FDA已于2024年4月5日正式批准德曲妥珠单抗用于HER2阳性（参考《ASCO/CAP 胃癌HER2检测指南》判读标准，IHC 3+）晚期经治实体瘤成人患者的适应症。

本次DESTINY-Lung03研究数据的公布同样令人惊喜，德曲妥珠单抗单药针对HER2过表达晚期经治NSCLC患者，cORR达到44.4%，刷新了既往HER2过表达晚期经治NSCLC患者的获益记录，再次肯定了德曲妥珠单抗的治疗价值。值得一提的是，在中国HER2过表达（IHC 3+和IHC 2+）肿瘤（包括NSCLC）患者中探索德曲妥珠单抗治疗获益的多中心、开放性、II期DESTINY-PanTumor03研究正在积极开展中，有望进一步夯实德曲妥珠单抗应用于HER2过表达晚期NSCLC患者的循证依据，并为中国患者带来福音。

李媛教授：HER2过表达逐渐成为NSCLC中经疗效确认的治疗靶点，其精准检测与判读尤为关键

随着相关循证证据的不断涌现，HER2过表达已逐渐成为NSCLC中经疗效验证的治疗靶点，精准检测HER2表达状态，为更多NSCLC患者带来从德曲妥珠单抗治疗中获益的机会，是当前领域值得探讨的热点话题。由于在NSCLC中尚未形成HER2表达检测与判读的统一标准，DESTINY-Lung01研究[7]和DESTINY-PanTumor02研究[9]中针对HER2表达（IHC 3+和IHC 2+）病例的诊断均参考《ASCO/CAP 胃癌HER2检测指南》，使用IHC检测HER2蛋白表达，但不同的是，对于IHC 2+病例，并未要求进一步采用ISH检测以确认其扩增状态。事实上，关于IHC 2+病例是否需要进行ISH检测，目前国内也尚未达成共识。

《NSCLC HER2变异临床诊疗实践专家共识》[10]指出，针对IHC 2+病例，需要进一步行ISH检测或更换标本检测以确认其扩增状态，这与乳腺癌或胃癌中HER2检测流程一致；而《NSCLC HER2变异检测共识》[11]中并未要求IHC 2+病例进行ISH检测，这主要是考虑到ISH扩增NSCLC病例中，IHC 2+人群较少，并且IHC 2+病例对ISH检测的敏感性较差。此外，DESTINY-Lung03研究中，将HER2过表达定义为IHC 2+或3+（≥25%的肿瘤细胞），与既往研究遵循的标准也并非一致。这些共同强调了建立NSCLC中HER2表达检测统一标准的重要性。

总之，随着德曲妥珠单抗在HER2阳性（IHC 3+）实体瘤（含NSCLC）中适应症的获批以及更多循证证据的积累，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中展现出治疗潜力，或成为这类患者的标准治疗选择。精准检测匹配精准疗法有助于提升肿瘤患者生存获益，当前NSCLC中HER2蛋白表达主要基于IHC检测结果，但尚缺乏统一的HER2表达检测和判读标准。期待未来临床和病理深化合作，早日建立统一共识/指南，以指导HER2过表达NSCLC精准诊疗，书写肺癌诊疗新篇章。

专家简介

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刘安文 教授

  • 二级主任医师、教授、医学博士、博士生导师

  • 南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任

  • 南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任

  • 江西省医学会肿瘤内科学分会主任委员

  • 江西省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员

  • 江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会副主任委员

  • 江西省抗癌协会第六届理事会副理事长

  • 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会第七届肺癌专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会放疗专业委员会委员

  • 主持国家自然科学基金5项，省级重点课题5项，发表SCI论文50余篇

专家简介

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李媛 教授

  • 复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任、主任医师、博士生导师

  • 复旦大学胸部肿瘤研究所副所长

  • 中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、青委会主任委员

  • 中国抗癌协会肿瘤病理专委会肺癌学组副组长

  • 中国研究型医院学会病理学专业委员会常委

  • 中华医学会病理学专委会胸部学组委员

  • 中国女医师协会病理专委会常委

  • 上海抗癌协会青年理事

  • 上海市临床病理质控中心胸部病理工作专家

  • CSCO青年委员

  • CNAS技术评审员

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参考文献：

[1]Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

[2]Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;2014:852748.

[3]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.

[4]Takenaka M, Hanagiri T, Shinohara S, et al. The prognostic significance of HER2 overexpression in non-small cell lung cancer. Anticancer Res. 2011 Dec;31(12):4631-6.

[5]Peters S, Stahel R, Bubendorf L, et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Efficacy, Safety and Biomarkers. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):64-72.

[6]Lara PN Jr, Laptalo L, Longmate J, et al. Trastuzumab plus docetaxel in HER2/neu-positive non-small-cell lung cancer: a California Cancer Consortium screening and phase II trial. Clin Lung Cancer. 2004 Jan;5(4):231-6.

[7]Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454.

[8]2024年V8版《NCCN NSCLC临床实践指南》

[9]Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58.

[10]Zhang S, Wang W, Xu C, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.

[11]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer [published correction appears in ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100482. ESMO Open. 2022;7(1):100395.

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