引言
2024年9月25日，刚刚荣获“未来科学大奖”的邓宏魁及其研究组，与天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组，杭州瑞普晨创科技有限公司联合发表了国际上首个利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞移植治疗1型糖尿病的临床研究论文。
论文发表于Cell，题为《Transplantation of Chemically Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Islet Under Abdominal Anterior Rectus Sheath in a Type 1 Diabetes Patient》，译名《1型糖尿病患者腹前直肌下化学诱导多能干细胞衍生胰岛移植》。
包括今年4月30日中国做到的另一个“世界首例”—个性化内胚层干细胞来源胰岛细胞治疗1例胰岛功能受损的2型糖尿病患者在内，5个月的时间，中国展现出了“治愈”1型与2型糖尿病的能力。
是否有这么一种可能：借助细胞疗法，此后，糖尿病将不会再是不可治愈的疾病？
01
糖尿病1型与2型的异与同
最显著的差异在发病机制上。
1型糖尿病主要是由于自身免疫因素引起的体内胰岛素绝对缺乏。这种缺乏是由于多种因素引发体内一系列的自身免疫反应，破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足和进行性加重。
而2型糖尿病的发病机制则更为复杂，主要由遗传因素和环境因素共同作用而形成。其特点是以胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素进行性的分泌不足，或者以胰岛素进行性分泌不足为主伴有胰岛素抵抗。
此外，这二者均有遗传倾向，但1型糖尿病相对于2型糖尿病而言遗传几率较低。同时，如肥胖、不良的生活和饮食习惯等外部环境因素均可能增加患病风险。
再深入一点，我们能从这些差异中窥得二者存在的共性。
1型与2型糖尿病均涉及胰岛素，而胰岛素与胰岛β细胞息息相关。前者的胰岛β细胞被自身免疫反应破坏，导致胰岛素绝对缺乏；后者的胰岛β细胞可能未受直接破坏，但胰岛素进行性分泌不足的表现与胰岛β细胞的功能相关。
因此，在细胞层面上探索治疗策略，极有可能是实现部分糖尿病真正治愈的有效途径。
02
看中国团队如何治愈2型糖尿病
先来回顾那项稍早时间发布的治愈2型糖尿病的案例。
4月30日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联手中国科学院程新教授团队，在权威学术期刊Cell Discovery上公布了他们的最新研究结果，成功治愈了一例患有2型糖尿病的患者。
首例受益者是一名59岁的男性患者，他患有2型糖尿病长达25年，病情已发展成末期肾病变，并于2017年接受了肾脏移植手术。然而，由于胰岛功能接近衰竭，他每天需要多次注射胰岛素，生活质量受到严重影响，且面临极高的糖尿病严重并发症风险。
2021年7月，该患者在上海长征医院接受了自体再生胰岛移植治疗。
研究团队利用患者自身的外周血单个核细胞（PBMC），通过高精度基因表达调控技术，实现了细胞的“返老还童”，将其重编程为具有分化功能的自体诱导多能干细胞（iPSC）。
接下来则是核心步骤，研究团队将iPSC进一步诱导分化为内胚层干细胞（EnSC）。这种干细胞在发育生物学中扮演着重要角色，它们能够分化为包括胰岛细胞在内的多种内胚层衍生细胞。
在人工环境中，科学家们利用内胚层干细胞成功再造了能够分泌胰岛素等激素的胰岛组织（E-islet）。
最终，将再造的胰岛组织移植回患者体内，完成了整个治疗过程。
由于移植的胰岛组织来源于患者自身，因此避免了供体短缺和免疫排斥等问题。
术后3月，患者完全停掉胰岛素，12月停掉阿卡波糖，14月停掉二甲双胍。
截至4月份，该患者已成功脱离胰岛素治疗长达33个月，且未出现严重的不良反应。其空腹、餐后C胜肽等关键指标显著提高，证实胰岛功能有效恢复，肾脏功能等指标也均处在正常范围内。
03
治愈1型糖尿病的中国方案
这次的治愈案例，从理论到最终成功历时超过十年。
2013年，北京大学邓宏魁教授团队开创性地提出了一种全新的诱导人多能干细胞制备技术，即化学重编程。
这项技术实现了仅利用外源性化学小分子，就能将小鼠体细胞成功重编程为多能干细胞（CiPS细胞）。
经过近十年的努力，到2022年，他们进一步突破了技术瓶颈，成功将这一技术应用于人成体细胞。在临床前研究中，邓宏魁团队系统性地研究了人CiPS细胞高效分化为功能成熟胰岛的方案，并在灵长类糖尿病实验动物模型上验证了其可行性、安全性和有效性。
同时，团队还创新性地提出了“腹直肌前鞘下移植”策略，有效实现了移植后胰岛的长期存活和功能维持。
基于这些研究成果，2023年6月，研究团队正式获得了国家干细胞临床研究备案（备案号:MR-12-23-017130），并随即开展了人CiPS细胞来源的胰岛细胞移植治疗1型糖尿病的探索性临床研究。
在患者入选与移植手术中，首位入组的是一位病史长达11年的1型糖尿病病人，该患者尽管接受了强化胰岛素治疗，但血糖仍然难以有效控制。
同时，该患者过去曾接受过胰腺移植手术但失败，且群反应抗体呈现强阳性，因此难以接受同种异体胰岛移植。最终，在2023年6月25日，这位患者成功接受了自体人CiPS细胞分化胰岛移植的治疗。
治疗效果显著，移植后患者恢复了内源自主性、生理性的血糖调控。仅仅移植75天后，患者就完全稳定地脱离了胰岛素注射治疗。移植一年后，患者的糖化血红蛋白降至4.76%，血糖达标率从基线值43.18%持续提高，并在移植后5个月后稳定在98%以上。
截止到论文发表时（2024年9月25日），患者已经完全脱离胰岛素治疗超过1年，且未出现任何移植相关的异常迹象。
而除了是世界首次使用化学重编程细胞治愈1型糖尿病，本研究也是首次在临床上实现了通过超声和核磁对移植物的有效监测，其关键在腹直肌前鞘下移植策略上。
该策略能够显著提升手术的安全性，手术全程在B超引导下完成，手术步骤更为简化，一方面可以有效避免传统手术可能带来的出血和凝血风险；另一方面，与其他腹腔外移植方案相比，其操作更加便捷。
此外，移由于移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定空间，因此可以通过影像学手段（如超声、核磁等）方便地对移植物进行监测和控制。这对于评估移植效果以及及时发现并处理移植相关并发症具有重要意义。
End
写在文末
在很长的一段时间里，糖尿病在医学教科书中都被认为是“不可治愈”的。
但这两项成功的中国治愈案例却在透露着一个值得人期待的可能：教科书将被改写，糖尿病可以治愈。
现在仅需静待时间验证。
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