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作者：赵彤

单位：广东医科大学顺德妇女儿童医院

在实验室工作中，每一个危急值都对应着临床中的危急重症，警醒着临床工作者需高度重视、及时处理。而细胞形态学检验中也有着类似的危急值，很多人却对它不甚了解。

“异常早幼粒细胞”关乎一种特殊的疾病——急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）。APL是以异常早幼粒细胞恶性增生为表现的白血病，属于急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的一种， 按FAB的形态学分型为M3型，占AML的10%-15% ，好发于男性青壮年。

对其发病机制的细胞遗传学相关研究表明，95%以上患者为15号染色体和17号染色体发生易位t(15;17)。此易位导致15q24上的早幼粒细胞白血病基因（PML）与17q21 上的维A酸受体α基因（RARA）发生交互性重排(q24; q21)，形成PML-RARA融合基因。其编码PML-RARA融合蛋白阻碍髓系细胞分化，同时阻止细胞凋亡并促进白血病祖细胞的增殖，造成骨髓中异常早幼粒细胞大量堆积，导致APL发生。

APL在临床上以凝血机制异常导致 的出血为突出表现，患者常因严重凝血异常诱发致命性出血，易发生DIC，早期死亡率极高。但近年来，由于APL分子病理学进展和分子靶标的识别，全反式维A酸ATRA和亚砷酸ATO等靶向治疗使APL预后大为改观，70%-80%患者可获得长期缓解甚至治愈，APL已从一种早期高死亡率的疾病逐渐变成一种可控甚至可治愈的疾病。

但这种预后的改善依赖于疾病的早期诊断治疗，如何更早地发现疾病的迹象，找到这当中的“危急值”，便是实验室的一项重要任务。

染色体检查、分子生物学检查、细胞形态学检查都是APL早期诊断的重要技术，这当中，“异常早幼粒细胞”的细胞形态学检查更是“早期之早期、重中之重”。

以下便是一例利用细胞形态学检查发现并诊断APL的实例。

案例经过

患者男，32岁，以发现“三系减少10天”为主诉入院。患者10天前觉腰痛就诊于当地医院，检查血常规发现三系减低，后来我院检查血常规：白细胞计数WBC 0.93×109/L、平均红细胞体积MCV 79.5fL、平均血红蛋白浓度MCHC 311g/L、血小板PLT 42×109/L。

既往史：否认慢性病史； 体格检查：未见瘀斑；辅助检查：肝肾功无明显异常，血浆D-二聚体 12.71ug/ml，余凝血象未见异常。

案例分析

此案例中，患者体征未见肝脾肿大，未见明显瘀斑，但血常规中白细胞、血红蛋白及血小板计数都明显减低，凝血功能异常，此时需要血细胞形态学及骨髓细胞形态学为此次诊断指明方向。

  • 血细胞形态学分析

镜下可见白细胞减低，以成熟粒细胞为主，可见异常早幼粒细胞（约1%）；成熟红细胞形态未见明显异常；血小板罕见。

  • 骨髓形态学分析

骨髓增生极度活跃，以异常早幼粒细胞为主，占84.5%；该细胞胞体大，呈圆形、类圆形或椭圆形；胞浆呈蓝色，浆丰富，浆内布满密集粗大的嗜天青颗粒，可见柴捆状Auer小体；胞核不规则，多呈蝴蝶形，核染色质较细致，可见2-5个核仁。细胞化学染色POX、PAS、阿利新蓝均符合APL特征。

综上所述，结合各项检查综合分析，提示APL可能性大，并建议结合MICM做进一步诊断。后经基因诊断反馈，显示PML-RARA阳性，符合APL诊断。（此案例数据及图片均来源于南方医院血液内科实验室）

总结

典型的细胞形态学表现，加上染色体检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RARA阳性即可确诊为典型APL。

然而，受限于目前的技术水平，常规染色体与多重PCR检测均需4 个工作日以上才能得出结果，即使应用荧光原位杂交 FISH 技术也无法在1个工作日内得出结果。而APL患者常因严重凝血异常早期诱发致命性出血而死亡，若未能正确鉴别诊断，采用其他AML的经典化疗方案反而可使其加重，故APL的早期鉴别诊断至关重要。

镜下细胞形态学即是早期鉴别诊断的一项重要技术。在实验室工作中如遇到血常规“三系减低”的病人，外周血形态学需仔细进行复核。若血片中发现一颗或多颗异常早幼粒细胞（包括但不限于含有“棒状小体”的异常早幼粒细胞，甚至“柴捆细胞”），需敲醒警钟，再结合其骨髓象。若表现典型且最终细胞化学染色提示“急性早幼粒细胞白血病骨髓象”，实验室应该将此结果作为“危急值”及时报告临床，提醒临床医生尽早采取积极的治疗。

疑诊患者应立即服用维A酸ATRA 20mg/(m²•d)治疗，能迅速改善凝血功能障碍，降低APL患者的早期死亡率。即使最终诊断证实并非APL，只需停服ATRA即可，如此便用最小的代价（短期服用ATRA的副作用）规避了潜在的巨大风险（致命性出血）。

专家点评

点评专家：南方医院血液内科实验室主任技师徐晓兰

文章为检验工作者提供了检测思路和经验。检验医学是疾病诊断中的重要环节，及时提醒临床补充检查，尽早诊断，就能掌握最有利的治疗时机。

让患者得到及时有效的治疗，是我们每一个医务工作者的愿望。但检验医学属于循证医学中极其重要的一环，我们不能够单凭形态学“很像”、“典型”来对疾病进行确诊，要补充组化等医学证据才能够诊断这个病例。在有过氧化酶、糖原染色、阿利新蓝及脂酶抑制试验等有特异性的组化改变的情况下，需要利用急性髓系白血病/急性早幼粒细胞白血病的临床表现、血常规散点图特点、细胞组化特点、其他检验指标（如凝血检验等）来对这些病例进行鉴别诊断。

总体来说，本文确实为检验工作者提供了罕见病例的形态学习，同时也让我们认识到形态学的局限性。我们检验工作者应多思考，多参与到临床诊疗工作中，做好临床的“火眼金睛”，为检验诊断贡献重要力量。

【参考文献】

[1] Jimenez JJ, Chale RS, Abad AC, Schally AV. Acute promyelocytic leukemia (APL): a review of the literature. Oncotarget. 2020 Mar 17;11(11):992-1003. doi: 10.18632/oncotarget.27513. PMID: 32215187; PMCID: PMC7082115.

[2] Zhen-Yi Wang, Zhu Chen; Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood 2008; 111 (5): 2505–2515. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2007-07-102798

[3] Neame, Peter B., et al. "Morphology of acute promyelocytic leukemia with cytogenetic or molecular evidence for the diagnosis: characterization of additional microgranular variants." American journal of hematology 56.3 (1997): 131-142.

[4] Liso, V., and J. Bennett. "Morphological and cytochemical characteristics of leukaemic promyelocytes." Best Practice & Research Clinical Haematology 16.3 (2003): 349-355.

来源：检验医学网

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