蛋白质稳态失调导致蛋白质聚集体的积累，这些聚集体被隔离在专用的不溶性室中，称为包涵体或聚集体，在那里它们通过不同的机制被清除以减少蛋白质毒性。这些蛋白聚集体可以被巨噬/自噬选择性清除，这种自噬被称为聚集体自噬(aggrephagy)，是由自噬受体SQSTM1介导的

2024年6月19日，武汉大学舒红兵及李姝共同通讯共同通讯在Autophagy在线发表题为“PLK2-mediated phosphorylation of SQSTM1 S349 promotes aggregation of polyubiquitinated proteins upon proteasomal dysfunction”的研究论文，该研究发现PLK2是SQSTM1介导的多泛素化蛋白聚集的重要调节因子。

PLK2在蛋白酶体抑制后上调，然后与SQSTM1在S349位点结合并磷酸化。SQSTM1 S349的磷酸化增强了它与KEAP1的结合，这是蛋白酶体抑制时形成大的SQSTM1聚集体/小体所必需的。总之，该研究结果表明，PLK2介导的SQSTM1 S349磷酸化是SQSTM1介导的多泛素化蛋白聚集的关键调控机制。

另外，2024年9月23日，武汉大学舒红兵团队在The Journal of Immunology在线发表题为“MARCH8 Mediates K27-Linked Polyubiquitination of IL-7 Receptor α to Negatively Regulate IL-7–Triggered T Cell Homeostasis”的研究论文，该研究表明MARCH8介导K27关联的IL-7Rα多泛素化负调控IL-7触发T细胞稳态。该研究发现膜相关的RING-CH (MARCH) E3连接酶家族成员MARCH8介导K27相关的IL-7Rα多泛素化，导致其溶酶体降解。位点定向诱变表明，MARCH8介导IL-7Rα在K265/K266位点的多泛素化，这些残基的突变使IL-7Rα对MARCH8介导的多泛素化和降解产生抗性。在人T淋巴瘤细胞中，MARCH8缺陷增加IL-7触发下游转录因子STAT5的激活和效应基因的转录诱导。在小鼠中，MARCH8缺乏也促进IL-7触发的T细胞增殖和脾记忆CD8+ T细胞分化。研究结果表明，MARCH8通过介导K27相关的多泛素化和溶酶体降解IL-7Rα，负调控IL-7触发的信号通路，揭示了IL-7触发T细胞稳态的负调控机制。

2024年4月13日，武汉大学舒红兵、姚镜、钟波及林丹丹等合作在Cell Reports在线发表题为“Viral infection and spread are inhibited by the polyubiquitination and downregulation of TRPV2 channel by the interferon-stimulated gene TRIM21”的研究论文，该研究报道了一种ISG， TRIM21，其与髓细胞中的TRPV2通道相互作用并降解，降低其表达并为宿主提供抗病毒感染的保护。此外，病毒感染通过旁分泌和自分泌方式上调TRIM21，下调邻近细胞中的TRPV2，以防止病毒传播到未感染的细胞。一致地，Trim21-/-小鼠比Trim21+/+幼崽更容易感染HSV-1和VSV，而Trim21+/+幼崽通过抑制或删除TRPV2来挽救病毒易感性。机制上，TRIM21在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化。TRPV2K295R对病毒感染诱导的TRIM21依赖性泛素化和降解具有抗性，当重组为Lyz2-Cre;Trpv2fl/fl骨髓细胞时，比野生型TRPV2更深刻地促进病毒感染。这些发现表明靶向TRIM21-TRPV2轴是控制病毒向旁观者细胞扩散的有利策略。

蛋白质稳态是细胞代谢、细胞器生物发生、应激适应以及所有细胞类型、组织和器官的活力和生理过程的关键要求。蛋白质稳态系统包括生命系统中共同调节蛋白质周转、结构和功能的细胞过程。适当调节蛋白质稳态对于对抗未折叠、错误折叠、受损或过度积累的蛋白质的有害后果非常重要，这些蛋白质严重扰乱细胞功能，并与衰老和年龄相关疾病(包括神经退行性疾病、癌症、免疫和代谢疾病)有关。泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬-溶酶体途径是协同检测和去除靶蛋白的两个主要途径。然而，这些蛋白质降解系统可能在各种外部和内源性应激条件下功能失调。

当UPS受损或超载时，靶蛋白会积聚，形成蛋白质聚集体，然后被隔离到专用的不溶性隔室中，即所谓的包涵体或聚集体，在那里它们通过不同的机制被清除，以降低蛋白质毒性。蛋白质聚集体可以被自噬选择性地清除，称为聚集体自噬(aggrephagy)。在这一过程中，自噬受体SQSTM1/p62 (sequestosome 1)将蛋白聚集物分离成称为SQSTM1小体的特殊凝聚体，最终将其引导到溶酶体进行蛋白水解降解。SQSTM1包含多个域，这些域是它在聚合中的作用所必需的。N端PB1结构域介导其同质寡聚化，增加其对蛋白质聚集体的亲和力，促进SQSTM1小体的形成。C端泛素相关结构域与多泛素化蛋白聚集体相互作用，SQSTM1 S403在该结构域的磷酸化增加了其与多泛素链的亲和力，从而有效地将多泛素化蛋白隔离到SQSTM1小体中。

PLK2和SQSTM1的关联和聚集（图源自Autophagy ）

SQSTM1还包含一个KEAP1相互作用区域，该区域介导KEAP1结合SQSTM1在S349位点磷酸化，从而导致KEAP1释放转录因子NFE2L2/NRF2，调控下游基因表达。近十年来，有研究表明SQSTM1的失调与帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病等神经退行性疾病以及肿瘤发生有关。因此，了解SQSTM1小体形成的调控机制对于理解蛋白质平衡的维持和年龄相关疾病至关重要。

Polo样激酶构成一个丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在细胞周期进程、细胞分裂、中心粒复制、有丝分裂和DNA损伤反应中起关键调节作用。哺乳动物有PLK1、PLK2/SNK、PLK3/FNK、PLK4/SAK和PLK5 5个PLK家族成员。所有Polo样激酶都含有一个N端丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和一个介导蛋白-蛋白相互作用的C端polo- box结构域。PLK1、PLK2和PLK3在其激酶结构域中表现出显著的序列同源性，而PLK4的序列同源性更强，PLK5只包含一个假激酶结构域。在过去的几年里，各种研究都集中在PLK2的非有丝分裂功能上。研究表明，PLK2通过磷酸化促进几种蛋白质的降解，从而调节细胞功能。例如，在海马神经元过度激活后，PLK2上调，导致脊柱相关RapGAP的退化和神经元兴奋性的反馈降低。

PLK2是活动诱导的APP (β淀粉样蛋白前体蛋白)耗竭所必需的，这表明PLK2在维持突触活动依赖的APP代谢中起关键作用。PLK2与E3泛素连接酶FBXW7结合并导致其降解，促进直肠肿瘤的生长。在帕金森病中，SNCA/α-Syn (synu- clein α)决定了疾病的进展。研究表明，PLK2与SNCA的N端相互作用，导致其通过自噬降解。plk2缺乏会降低SNCA的磷酸化和聚集，从而降低神经元死亡率。这些观察结果表明，PLK2在蛋白质静止中具有优先作用。然而，PLK2是否以及如何参与蛋白质停滞尚不清楚。

该研究确定SQSTM1是PLK2相关蛋白。蛋白酶体功能障碍诱导PLK2的快速上调，PLK2磷酸化人SQSTM1 (HsSQSTM1)的S349位点或小鼠SQSTM1 (MmSQSTM1)的S351位点。 这一磷酸化过程加强了SQSTM1与KEAP1的结合，导致SQSTM1介导的多泛素化蛋白聚集。在诱导蛋白酶体功能障碍时，PLK2缺乏会抑制含有K48连接的多泛素化蛋白的SQSTM1小体的形成。进一步的实验表明，PLK2对SQSTM1 S349的磷酸化是其寡聚化所必需的，但不与多聚退质化蛋白结合。总之，该研究表明，PLK2介导的SQSMT1 S349磷酸化是SQSTM1介导的多泛素化蛋白聚集的关键调控机制。

参考消息：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2024.2361574

来源于【iNature】