程颖教授详解：小细胞肺癌新药研究的突破之旅︱2024 CSCO年会|sclc|世界肺癌大会|小细胞|新药研究|普利|治疗|程颖|肿瘤

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从绝望到希望：小细胞肺癌新药研究的曙光

撰文 | Ranskey

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于9月25日至29日在厦门国际会议中心举办。作为中国最顶级临床肿瘤学术会议之一，大会汇集了多项肿瘤领域的前沿科研成果。

26日上午，吉林省肿瘤医院程颖教授为我们带来了“小细胞肺癌（SCLC）新药研究的突破之旅”的报告，分享了SCLC探索的艰难崎岖之路，指出了SCLC临床治疗困境以及针对这些困境在国内、国际上开展的研究进展、未来的发展方向。医学界在此进行整理，以飨读者。

SCLC新药研发过程中面临哪些困境和挑战？

中国肺癌发病率、死亡率居高不下，其中SCLC作为常见的肺癌亚型，年新发病例达到15-20万。程颖教授谈到：“SCLC虽然只占所有肺癌的15%左右，但其恶性程度高、侵袭性强，治疗难度大，预后差。”与其他类型的肺癌相比，SCLC的发病速度更快，治疗选择相对有限，且容易出现远处转移，这使得患者在确诊时往往已经处于晚期，错过了最佳的治疗时机。目前，SCLC在新药研发过程中面临以下困境和挑战：

■药物研发进展缓慢

相比非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC的治疗进展相对缓慢。除了免疫治疗外，其他治疗手段在SCLC中进展较少。在药物研发方面，尽管已经有多款药物获批上市，但新的治疗方法仍然迫切需要。

■药物耐药性

SCLC对初次的治疗较为敏感，但容易复发耐药，耐药后二线治疗方案选择较少且疗效不佳，三四线后选择更少，因此治疗选择相对有限。

■药物联合治疗的效果评估

在药物联合治疗方面，虽然有研究显示四药联合方案可以显著提高患者的生存期，但如何评估这种联合治疗的效果，以及如何确定最佳的联合治疗方案，仍然是研究的难点。

■药物安全性

在药物安全性方面，尤其是免疫疗法，可能会引发免疫相关的副作用，如肺炎、结肠炎等，这也是药物研发过程中需要重视的问题。

■经济负担

尽管新的药物和治疗方案为SCLC患者带来了希望，但高昂的治疗费用也可能成为阻碍患者接受治疗的因素之一。

总的来说，SCLC在新药研发过程中面临的困境和挑战主要包括发病特点导致的治疗难度、药物耐药性、治疗效果的评估、药物安全性以及经济负担等问题。这些问题需要通过不断研究和创新来解决，以期为患者提供更好的治疗选择。

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗如何实现突破？

长期以来，ES-SCLC患者的标准治疗方案为EC/EP化疗，ES-SCLC对化疗高度敏感但极易发生耐药，患者获益较为有限，中位总生存期（mOS）往往仅有10个月左右。尤其值得注意的是，近七成SCLC患者在初次确诊时已处于广泛期，其生存率更低、预后更差，治疗难度大。那么，ES-SCLC的一线治疗如何实现突破呢？对此，程颖教授也分享了一些研究进展。

图1 PD-L1抑制剂在ES-SCLC治疗中的应用和进展

阿得贝利单抗联合化疗

CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在探索PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗中国ES-SCLC患者的疗效。研究共入组了462名患者，其中230名患者接受阿得贝利单抗联合化疗，另外232名患者则接受安慰剂联合化疗。研究的主要终点为mOS，阿得贝利单抗联合化疗组达到了15.3个月，而化疗组为12.8个月，显著降低了28%的死亡风险，风险比（HR）为0.723。此外，阿得贝利单抗组的2年OS率为31.3%，而对照组为17.2%，显示出明显的生存优势。从安全性角度来看，阿得贝利单抗组与对照组的不良事件发生率相近，安全性特征相似，患者整体治疗过程中耐受性良好。

对此，程颖教授表示：“该研究不仅证明了阿得贝利单抗联合化疗在中国ES-SCLC患者中的有效性与安全性，同时也有望改变ES-SCLC的治疗框架。”

阿替利珠单抗联合化疗

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为全身性抗肿瘤治疗提供了全新的方案，然而相较于NSCLC，SCLC的免疫治疗进展略显缓慢。值得注意的是，在III期IMpower133临床试验中，相较于安慰剂+卡铂/依托泊苷（P+CE），阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷（A+CE）一线治疗ES-SCLC患者改善了OS和无进展生存期（PFS）。在IMpower133研究结束时，共有18名来自IMpower133的A+CE组的患者被纳入了IMbrella A研究。A+CE组的5年OS率为12%，提示着A+CE方案可以使更多患者获得长达5年的持久生存获益。

这一发现进一步强化了既往IMpower133研究结果，提高了临床医生和学者对ICIs在SCLC领域应用的信心。这是该治疗领域的新里程碑，也获得了国内外临床专家的高度关注。

替雷利珠单抗联合化疗

RATIONALE-312研究中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗作为一线治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性的III期，中位OS达到了15.5个月，且这一优异的成果是在未进行免疫跨线治疗的情况下取得的。2年OS率达33.2%，3年OS率更是突破性地达到了25%，四分之一的ES-SCLC患者能够活过3年，这也刷新了目前免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC III期研究的3年生存率新高。

特瑞普利单抗联合化疗

2024年6月12日，国家药品监督管理局（NMPA）公示特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗适应证正式获批，进一步丰富我国ES-SCLC患者的治疗选择。此次获批主要基于EXTENTORCH研究的积极结果，该研究的成功使得特瑞普利单抗成为全球首个在ES-SCLC一线治疗Ⅲ期研究中取得PFS、OS双主要终点阳性的PD-1抑制剂。特瑞普利单抗组的中位PFS达5.8个月，疾病进展或死亡风险降低33.3%（P=0.0002），1年PFS率较化疗组提升近4倍（18.1% vs 4.9%）；特瑞普利单抗组的中位OS达14.6个月，死亡风险降低20.2%（P=0.0327），1年OS率高达63.1%。

既往有回顾性研究表明，ES-SCLC在免疫治疗进展后继续使用免疫治疗，可能延长生存获益，对比进展后停用免疫治疗的患者可以显著降低疾病进展或死亡风险高达55%和61%。最后，程颖教授也指出“PD-1抑制剂联合化疗已成为ES-SCLC一线治疗标准之一”。

图2 PD-1抑制剂联合化疗成为ES-SCLC一线治疗的标准之一

SCLC治疗未来的研究方向和机遇有哪些？

克服耐药性方面

新药物研发：

由于SCLC对化疗和放疗容易产生耐药性，未来研发新药物是一个重要方向。例如针对某些在耐药过程中起关键作用的蛋白靶点，开发针对耐药机制的特异性靶向药物，克服传统治疗后的复发问题。此外，程颖教授也认为：“双抗的兴起，将为SCLC的治疗带来希望。目前，虽然已有一些新型药物投入研究，但还需要更多深入探索。”

联合用药策略优化：

探索不同药物联合使用的新组合方式，比如在免疫治疗与化疗联合的基础上，加入其他靶向药物或者新型的细胞毒性药物。通过不同药物作用机制的协同作用，提高治疗效果并延缓耐药的发生。研究如何根据患者个体的基因特征、肿瘤分期等因素，精准地制定联合用药方案，也是未来的方向之一。

图3 双抗兴起为SCLC治疗带来希望

精准医疗方面

生物标志物的深入挖掘：

寻找更多与SCLC发生、发展、预后和对治疗反应相关的生物标志物。通过对大量患者样本的基因组学、蛋白质组学等多组学分析，发现潜在的生物标志物，有助于实现疾病的早期诊断、准确分期和个性化治疗。目前已经有一些关于PD-L1表达等作为生物标志物的研究，但可能还有更多未被发现的生物标志物等待挖掘。

基于基因分型的治疗：

程颖教授表示：“应根据SCLC患者的基因分型，制定个性化的治疗方案。”另外，不同基因变异的患者可能对不同的治疗药物或方法有不同的反应，如某些特定基因变异的患者可能对某种靶向药物更敏感。同时，程颖教授也认为：“围绕精准诊疗多维度进行转化研究尤为重要。随着基因检测技术的不断发展，这种基于基因分型的精准治疗将有更多的研究和应用机会。”

图4 围绕肿瘤Hallmarks揭示SCLC生物特征

图5 围绕精准诊疗多维度进行转化研究

早期诊断方面

新型诊断技术研发：

研发更灵敏、特异的早期诊断技术。例如开发新的肿瘤标志物检测方法，其具有更高的准确性和更低的假阳性率，可以在SCLC早期阶段就检测到肿瘤的存在。另外，影像学技术的改进也是一个方向，如提高胸部CT等影像学检查对SCLC早期微小病灶的分辨率和识别能力。

高危人群的早期筛查策略：

确定SCLC的高危人群（如长期吸烟者、有家族病史者等），制定针对性的早期筛查策略。通过定期的筛查检测，能够更早地发现SCLC，从而提高患者的生存率和治愈率。

总结与展望

随着新药的不断涌现，SCLC患者的治疗前景正在逐步改善。未来的研究将继续探索更多有效的治疗方案，旨在提高患者的生存率和生活质量。目前多项临床研究正在或准备进行，SCLC的治疗也将有望迎来更多创新疗法。总的来说，SCLC的治疗正经历一个变革时期，新药的研发和综合治疗方案的进步共同为患者提供了更多希望！

专家简介

程颖教授