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T-DXd广泛布局HER2变异NSCLC，率先在HER2突变NSCLC中获批适应症，并将成为HER2过表达NSCLC的重要治疗选择。
HER2突变已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域经过临床疗效验证的生物标志物，德曲妥珠单抗（T-DXd）是该领域首个获批的ADC药物，开启了HER2突变NSCLC治疗新篇章。不仅如此，多项研究也已证实HER2过表达晚期NSCLC患者能够从T-DXd治疗中获益，在刚刚结束的2024年世界肺癌大会（WCLC）上，DESTINY-Lung03研究第一部分T-DXd单药队列结果（摘要号：OA16.05）正式披露[1]，确认的客观缓解率（cORR）达44.4%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为17.1个月，再次肯定了T-DXd在HER2过表达晚期经治NSCLC中的治疗价值。
2024年9月25日至29日，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门召开，众多学术大咖莅临大会现场，共探肿瘤领域前沿发展与热点话题。医学界肿瘤频道特邀同济大学上海肺科医院周彩存教授针对HER2过表达晚期NSCLC治疗领域最新进展以及未来探索方向等话题进行深入解读。
HER2是肿瘤靶向治疗的关键生物标志物，HER2过表达NSCLC治疗领域仍存在未被满足的临床需求
HER2是ERBB/HER家族中的一种跨膜酪氨酸激酶受体，可形成同源或异源二聚体而活化；通过细胞内通路（PI3K/AKT和MAPK）启动信号转导，从而参与肿瘤的发生发展过程[2]。HER2变异形式主要包括基因突变、基因扩增、蛋白过表达，在NSCLC中发生率分别为~4%、10%-20%、6%-35%。其中HER2突变已经被确证为NSCLC的驱动基因突变，是NSCLC重要的预测和预后因素[3]。
已有研究证实，HER2过表达是与NSCLC预后不良相关的生物标志物：日本一项研究显示接受手术治疗的早期NSCLC鳞癌患者，HER2过表达(IHC3+)患者的5年生存率远低于ICH 0/1+/2+的患者[4]；一项Meta分析显示NSCLC HER2过表达与无HER2过表达患者1年、3年和5年的生存率差异分别为2.7%、15.2%和16.4%[5]。
而当前依据免疫组化（IHC）检测定义的HER2过表达，尚不足以作为预测NSCLC中抗HER2治疗疗效的生物标志物，因目前在肺癌中判读标准的尚未统一 [6]。 此外，针对HER2扩增或过表达NSCLC患者，抗HER2靶向疗法的初步治疗效果相较于针对HER2突变的疗法而言较低。 既往研究者探索了多种传统抗HER2方案在HER2过表达NSCLC后线治疗中的临床获益，但总体疗效有限。其中一项多西他赛联合曲妥珠单抗后线治疗HER2 IHC 2+/3+患者的II期研究显示：ORR仅8%(1/13)，中位PFS仅4.3个月[7]；另一项II期研究探索T-DM1后线治疗HER2过表达NSCLC的疗效和安全性（IHC 2+ 29例， IHC 3+19例）：ORR仅8%（4/48）[8]。此外，尽管现有数据指出HER2扩增可能导致NSCLC患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）产生耐药性，但HER2扩增或过表达是否构成肺癌的主要驱动因素，目前仍不明朗，亟需进一步的科学验证[6]。
综上所述，虽然目前HER2突变NSCLC领域已经取得了一定进展，在过表达领域，无论是对于这类患者的检测还是治疗目前都有较为强烈的未满足需求。然而值得强调的是，近期新型ADC药物T-DXd在HER2过表达NSCLC中取得了系列重要成果，为探索HER2过表达NSCLC的治疗路径提供了新的视角，值得深入研究。
T-DXd开启NSCLC抗HER2治疗新篇章，并为HER2过表达NSCLC提供治疗新选择
T-DXd最先在HER2突变晚期NSCLC治疗领域取得重要突破，凭借DESTINY-Lung01研究和DESTINY-Lung02研究成果，T-DXd已经相继获得美国、日本、欧盟批准上市，成为首个针对HER2突变晚期NSCLC的靶向疗法，并开启了肺癌领域ADC药物治疗的新篇章。DESTINY-Lung05针对中国患者的研究带来了高达58.3%的ORR和10.8个月的后线中位PFS，为T-DXd应用于中国临床实践提供了重要循证依据。2024年2月4日，T-DXd用于治疗存在HER2激活突变、既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者的适应症已经获得CDE优先审评。2024版《CSCO NSCLC临床实践指南》将T-DXd作为HER2突变NSCLC后线治疗的II级推荐，并且早在2022年V4版《NCCN NSCLC临床实践指南》中就已将其作为优选方案。
T-DXd在HER2突变NSCLC中的成功也为其在HER2过表达NSCLC中的进一步探索提供了信心，既往I期研究初步显示了T-DXd在HER2过表达晚期NSCLC中的治疗获益，DESTINY-Lung01研究进一步探索了T-DXd 5.4mg/kg（队列1a分）在HER2过表达（IHC3+或IHC 2+）NSCLC中的临床表现[9]。其中IHC 3+亚组人群中显示出令人鼓舞的疗效，cORR为52.9.%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月。基于该研究的突破性成果及DESTINY-PanTumor02和DESTINY-CRC02两项研究，FDA已于2024年4月5日正式批准T-DXd用于HER2阳性（IHC3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）成人患者的适应症。
DESTINY-Lung03研究是一项开放标签、多中心、1b期、多部分临床试验，旨在评估T-DXd单药或联合疗法在HER2过表达晚期NSCLC患者中的疗效。2024年WCLC大会报告了DESTINY-Lung03研究第一部分中T-DXd单药（1D队列）治疗的疗效和安全性数据[1]。36名HER2过表达NSCLC患者接受了T-DXd 5.4 mg/kg治疗。58.3%的患者既往接受过靶向治疗，EGFR TKI经治人群占比52.8%。
图1. DESTINY-Lung03研究设计
疗效数据显示，cORR为44.4%，12周DCR为77.8%，中位DOR为11.0个月，显示出持续且深度的疾病缓解。并且中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月，总体生存获益良好。
图2. DESTINY-Lung03研究的肿瘤缓解数据
探索性分析表明，分别按照IHC 2+/3+或既往EGFR TKI经治与否进行分层分析时，不同亚组均观察到与总人群一致的获益趋势。其中IHC 3+和IHC 2+亚组的cORR分别达到56.3%和35%，12周DCR为81.3%和75%，中位PFS为6.9个月和8.2个月，中位OS为16.4个月和17.1个月。EGFR TKI经治亚组也观察到较好的疗效，cORR达到68.4%，中位DOR为11.7个月。
表1. 按照不同HER2表达状态及既往EGFR-TKI经治情况分层分析的疗效数据
总之，T-DXd在既往接受过治疗的晚期或转移性HER2过表达NSCLC患者中展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，与DESTINY-Lung01研究结果一致。总体安全性可控可管理，未发现新的安全性信号。该研究结果再次验证了T-DXd在HER2过表达晚期NSCLC中的治疗价值。
T-DXd在HER2变异NSCLC治疗中展现广阔前景，并为ADC药物在肺癌领域的持续深化探索指示重要方向
HER2是抗肿瘤靶向治疗领域的重要生物标志物，不同于乳腺癌和胃癌，NSCLC中抗HER2治疗进展相对较晚，但总体呈现出积极的发展趋势。目前新型ADC、TKI类药物已经在HER2突变晚期NSCLC治疗领域取得重要进展，尤其T-DXd更是走在前列，已经率先囊括FDA批准的HER2突变NSCLC适应症，并且国内适应症也即将上市。
T-DXd建立了HER2突变NSCLC的后线治疗新标准，不仅如此，在HER2突变NSCLC中，T-DXd还布局了晚期一线治疗，其III期DESTINY-Lung04研究旨在评估T-DXd单药对比铂类+培美曲塞+帕博利珠单抗一线治疗携带HER2外显子19或20突变的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，期待该研究成果进一步丰富HER2突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。
在HER2过表达NSCLC治疗领域中，除了上述研究之外，多中心、开放性、II期DESTINY-PanTumor03研究正在进行中，旨在评估T-DXd治疗中国HER2过表达（IHC 3+和IHC 2+）肿瘤（包括NSCLC）患者的有效性和安全性，研究结果或进一步丰富T-DXd应用于中国HER2过表达晚期NSCLC的循证依据。同时值得一提的是，目前DESTINY-Lung03研究仍在继续，其中第3部分和第4部分旨在评估T-DXd联合方案一线治疗HER2过表达晚期NSCLC，将为T-DXd前线应用、联合治疗探索提供更多思路和方向。
针对HER2扩增的NSCLC患者，与乳腺癌、胃癌不同，从当前的研究数据来看，针对此类患者的探索目前都在早期阶段，如我们所看到的HERALD/EPOC1806研究： 一项多中心、研究者发起的II期试验，是日本全国癌症基因组筛查计划（GOZILA研究）的一部分。研究入选GOZILA研究中通过基于cfDNA的NGS检测出的HER2扩增晚期实体瘤患者，并排除HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）的乳腺癌和胃癌患者。旨在评估T-DXd针对HER2扩增实体瘤（包括NSCLC）患者的治疗获益和安全性。目前该研究已披露初步成果，展现出T-DXd在HER2扩增实体瘤中的治疗潜力[10]。诸如T-DM1、SHR-A1811、A166等仅布局包含NSCLC的HER2变异（含HER2扩增）晚期实体瘤，RC48在HER2变异（含HER2扩增）晚期NSCLC中的研究尚处于招募中。未来对于HER2扩增NSCLC的治疗策略仍待进一步深入探索。同时，确立HER2扩增或过表达的明确临界值定义，对于指导临床实践与药物研发具有重要意义。
此外，ADC药物在肺癌治疗中的未来探索还包括多个方向，诸如耐药机制、联合用药方案、药物设计优化以及生物标志物等多个方面都有待进一步探索。这些方向的深入研究将为肺癌患者提供更加有效、安全、个性化的治疗方案，从而推动肺癌治疗领域的不断发展与进步。
专家简介
周彩存 教授
主任医师、教授、博士生导师
上海市东方医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员
中国医师协会肿瘤分会常委
上海市抗癌协会副理事长
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤分会副主任委员
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参考文献：
[1]Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.
[2]Yan M, Parker BA, Schwab R, et al. HER2 aberrations in cancer: implications for therapy. Cancer Treat Rev. 2014 Jul;40(6):770-80.
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[4]Takenaka M, Hanagiri T, Shinohara S, et al. The prognostic significance of HER2 overexpression in non-small cell lung cancer. Anticancer Res. 2011 Dec;31(12):4631-6.
[5]Nakamura H, Kawasaki N, Taguchi M, Kabasawa K. Association of HER-2 overexpression with prognosis in nonsmall cell lung carcinoma: a metaanalysis. Cancer. 2005 May 1;103(9):1865-73.
[6]Yu Y, Yang Y, Li H, Fan Y. Targeting HER2 alterations in non-small cell lung cancer: Therapeutic breakthrough and challenges. Cancer Treat Rev. 2023 Mar;114:102520.
[7]Peters S, Stahel R, Bubendorf L, et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Efficacy, Safety and Biomarkers. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):64-72.
[8]Lara PN Jr, Laptalo L, Longmate J, et al. Trastuzumab plus docetaxel in HER2/neu-positive non-small-cell lung cancer: a California Cancer Consortium screening and phase II trial. Clin Lung Cancer. 2004 Jan;5(4):231-6.
[9]Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454.
[10]Yagisawa M, Taniguchi H, Satoh T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Advanced Solid Tumors With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification Identified by Plasma Cell-Free DNA Testing: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Basket Trial. J Clin Oncol. 2024 Aug 1:JCO2302626.
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