iTAG TALK，智慧交锋 | 国内外专家共探ALK+NSCLC与LS-SCLC诊疗与管理策略|alk|nsclc|世界肺癌大会|治疗|肿瘤|韩宝惠

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知识盛宴，启迪创新智慧，引领学术前沿。

2024年9月25日，备受瞩目的iTAG TALK会议在线上成功举办，此次盛会汇聚了国内外肺癌治疗领域的顶尖专家与学者，共同探讨了肺癌治疗的最新进展与未来方向。上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授与中国医科大学附属第一医院赵明芳教授携手担任大会主席，共同致开幕词。

韩宝惠教授开篇即点明了肺癌治疗领域近年来的迅猛发展，在近期的2024世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，靶向治疗与免疫治疗取得了大量突破性研究进展，他坚信，随着循证医学证据的日益丰富，本次iTAG TALK会议将为临床实践带来深远影响，推动肺癌治疗策略的优化与创新。赵明芳教授在致辞中对国内外专家表示热烈欢迎，并对本次会议的召开寄予厚望，期待通过深入的学术交流与思想碰撞，为更多肺癌患者带来全新的希望。

图1. 韩宝惠教授开场致辞

图2. 赵明芳教授开场致辞

ALK阳性NSCLC治疗新纪元：从晚期一线到辅助治疗，阿来替尼展现长期获益

会议的第一篇章“全局视野”，首先由韩宝惠教授担任主持，华盛顿Georgetown大学医学院伦巴第综合癌症中心Stephen Liu教授呈现了一场精彩的主题演讲——《从真实世界角度审视ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗》。他从ALK阳性NSCLC的历史发展脉络入手，详细阐述了ALK突变在肺癌中的重要性及其治疗进展。他指出，自2007年ALK融合在NSCLC中的首次发现以来，靶向疗法在过去十几年中取得了显著进展。克唑替尼作为首个获批的ALK-TKI，虽然在PROFILE 1014 研究中展示了优于化疗的疗效，但在控制脑转移方面存在局限。据统计，在ALK阳性NSCLC中，基线存在脑转移的患者约有24%，2年和3年后脑转移的发生率更是高达46%和58%。面对这一挑战，新一代ALK抑制剂如塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼相继涌现，它们不仅在控制脑转移方面表现出色，还显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。

图3. Stephen Liu教授：ALK阳性NSCLC历史回顾

图4. Stephen Liu教授：继克唑替尼后获批的4个ALK-TKI

Stephen Liu教授随后介绍了阿来替尼的关键性研究。ALEX研究的5年随访显示，在一线治疗中，阿来替尼对比克唑替尼带来显著的PFS和抑制脑转移的疗效，两组中位PFS分别是 34.8个月对比10.9个月，1年的脑转移累计发生率分别为12%对比45%。此外，阿来替尼在ALESIA研究也显示出了与ALEX研究一致的获益趋势，在真实世界中同样表现良好。ALINA研究是针对可切除的IB-IIIA期ALK阳性NSCLC的首项III期研究，该研究对比了阿来替尼与标准化疗作为术后辅助治疗的效果，并且是唯一一项获得了阳性结果的研究。研究表明，阿来替尼降低ALK阳性早期NSCLC的复发或死亡风险高达76％（DFS HR 0.24），这对早期肺癌患者的治疗有着重大的意义。

图5. Stephen Liu教授：ALEX研究

图6. Stephen Liu教授： ALINA研究

尽管ALK+NSCLC的靶向疗法取得了显著进展，但Stephen Liu教授指出在临床实践中仍面临诸多挑战。首先是临床试验之间的不可比较性，例如大型的III期临床试验ALEX研究和CROWN研究，入组患者的基线情况有所不同，前者纳入更多的脑转移患者和既往接受过化疗的患者，因此对于最终试验结果需要客观看待。其次，不同的ALK-TKI有各自的不良反应特征，例如克唑替尼常见的眼器官系统不良事件（AE），阿来替尼的主要AE包括疲劳、肌痛和皮疹等，洛拉替尼的主要AE包括高脂血症、水肿、中枢神经系统（CNS）AE等等。针对特定的患者人群，例如医患之间配合度差的患者，文化程度低的患者，或者家庭支持系统较弱的患者，可能无法准确反映自身的CNSAE情况，需要慎重考虑处方用药的选择，上市时间更久的一、二代药物，其安全性也许更值得信赖。最后，还要考虑不同ALK-TKI药物之间的序贯用药策略，尽管目前临床还在三代药物之间排兵布阵，但最新的第四代ALK-TKI（NVL-655）相关研究已有积极的结果公布，可有效克服二代ALK-TKI治疗耐药后的单一或复合 ALK G1202R突变，相信不久的将来会成为二代ALK-TKI耐药后的新选择。

图7. Stephen Liu教授：第四代ALK-TKI（NVL-655）

Stephen Liu教授分享了他在临床实践中的2个病例，展示了ALK-TKI在真实世界中的应用现状及其灵活的应对策略。病例1患者为57岁男性，因外伤后肋骨持续疼痛，确诊即为ALK阳性晚期肺腺癌，伴多发骨、脑转移。患者接受阿来替尼治疗后疼痛迅速缓解，病情得到有效控制，脑转移病灶消失，至今已使用阿来替尼治疗长达7年，期间AE较少，整体可耐受。病例2患者为53岁男性，肺癌术后2.5年，新发脑转移，一线使用阿来替尼治疗3天后头疼消失，5年后因CNS进展，二线序贯使用洛拉替尼治疗，尽管患者出现了不耐受情况，但通过调整药物剂量，治疗得以继续，随访至今，二线已治疗3年余。因此，临床在选择ALK-TKI作为治疗方案时，必须充分考虑患者的个体差异，充分平衡药物的疗效与安全性，及时个体化调整药物剂量或更换治疗方案，以确保患者获益最大化。Stephen Liu教授强烈呼吁临床医生加强对ALK融合的检测意识，确保ALK阳性的患者都能得到ALK-TKI的精准治疗。最后，Stephen Liu教授表达了对ALK-TKI在早期肺癌中应用的热切期待。

图8. Stephen Liu教授：分享病例1

图9. Stephen Liu教授：分享病例2

图10. Stephen Liu教授：演讲总结

思想碰撞：优化临床决策路径

接下来的《我有话要说/要问》环节，在河南省肿瘤医院王慧娟教授的主持下，郑州大学第一附属医院李明君教授、上海市肺科医院吴凤英教授、南方医院王媛媛教授、四川省人民医院许川教授，围绕上述演讲话题展开了深入讨论，以期进一步探索和优化临床决策路径。

专家们普遍达成共识，阿来替尼因其卓越的疗效而被临床广泛视为ALK阳性NSCLC治疗的优选。专家们指出，在一线用药选择时，需综合考虑患者的个体差异和疾病特征，以实现最佳的治疗效果此外。此外，专家们还就ALK-TKI的耐药难题、序贯治疗策略、免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物（ADC）在ALK+NSCLC治疗中的潜在应用提出了宝贵的建议。Stephen Liu教授特别指出，在肿瘤得到系统治疗后达到满意缓解的基础上，序贯手术、放疗等手段的介入，或许能为患者带来更长的PFS，因此，这一见解也预示着ALK-TKI在新辅助治疗中的良好应用前景。

图11. 王慧娟教授主持《我有话要说/要问》环节

精准施策，挑战LS-SCLC治疗：ADRIATIC与NeoSCI研究的启示

会议的第二篇章“前沿热点”，首先由赵明芳教授担任主持，唐都医院闫小龙教授带来了一场《小细胞肺癌（SCLC）的新辅助与转化治疗研究》的主题演讲。闫教授首先审视了当前SCLC治疗的现状与挑战。他指出，尽管传统的同步放化疗（cCRT）手段在一定程度上延长了局限期SCLC（LS-SCLC）患者的生存期，其中位OS为25-30个月，5年OS率为29%-34%，但整体疗效仍有待提升。

图12. 闫教授：当前LS-SCLC治疗现状

闫教授详细介绍了ADRIATIC研究，这是首个在LS-SCLC患者中评估度伐利尤单抗作为巩固治疗疗效的关键性III期临床研究。该研究证实了度伐利尤单抗治疗可使LS-SCLC患者的OS和PFS均获得显著统计学意义的改善。度伐利尤单抗组的中位OS达到55.9个月，较安慰剂组延长了近2年，OS HR为0.73，意味着死亡风险降低了27%。同时，中位PFS也达到16.6个月的显著提升。

闫教授指出，目前NCCN指南（2024 v2）仅推荐T1-T2（N0，M0）期的患者进行手术治疗，而cCRT则成为其他分期患者的标准治疗选择。回顾SCLC治疗的历史进程，根治性放疗自1973年起逐渐取代手术治疗，1992年一项荟萃分析证实了cCRT相比化疗更具优势，在这30年间，手术治疗没有取得突破进展，地位有所边缘化。但近年来的研究，针对特定II、III期SCLC患者群体中手术地位的重估，以及手术结合放化疗的围术期综合治疗方式的探索，都为LS-SCLC的治疗带来了新的启示。

图13. 闫小龙教授：近30年LS-SCLC重大治疗进展的转折点

闫教授特别提到了唐都医院发起的NeoSCI研究，该研究聚焦于新辅助免疫治疗阿替利珠单抗联合化疗在可切除LS-SCLC中的应用。II期研究展示出了积极结果，在13例接受手术的患者中，病理完全缓解率（pCR）为61.5%，主要病理缓解率（MPR）为92.3%，R0切除率达到92.3%。2024年7月，该研究随访30个月的结果表明，在术后达到pCR的所有患者均存活，中位OS仍未达到。闫教授也分享了其团队在该领域的研究成果，42例在新辅助免疫联合化疗的患者中，42例接受手术的患者，pCR为41.3%，MPR率为56.5%，R0切除率达到了88.1%。最后，闫教授指出，尽管目前缺乏手术与放化疗的头对头研究，但基于NeoSCI研究展现的新辅助治疗潜力，闫教授其团队已设计出NeoSCI 2研究，旨在挑战现有的cCRT标准治疗，为LS-SCLC患者带来了更多治愈的可能。

图14. 闫小龙教授：NeoSCI研究

图15. 闫小龙教授：真实世界研究成果

《治疗有方》环节：围术期治疗策略的探讨

接下来的圆桌讨论，第一个专题《治疗有方》环节，在山西省肿瘤医院宋霞教授的主持下，Stephen Liu教授、广州医科大学附属第一医院刘明教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院徐海教授围绕肺癌围术期的治疗策略展开了热烈讨论。

●围术期治疗方案的复杂性：在制定个性化治疗方案时，需综合考虑患者的组织学特征、分子分型、体能状况评分（PS评分），以及共病情况等多方面因素

●循环肿瘤DNA（ctDNA）在围术期的应用：通过动态监测ctDNA水平，能够及时发现治疗响应不佳的患者，从而迅速启动治疗升级或方案调整，以期达到更高的pCR率，从而改善患者预后。

●辅助治疗的持续时间：目前辅助治疗的持续时间尚未达成共识，部分患者可能仅需1个季度的辅助治疗，部分患者可能需要更长时间的治疗，例如ALINA研究中阿来替尼辅助治疗的时间设计为2年，Stephen Liu教授指出在临床实践中，尽管缩短治疗周期能够缓解患者的经济负担，但我们仍需根据患者实际情况综合考虑是否应该延长用药时间，虽然可能有过度治疗的风险，但是目前还没有一个很好的生物标志物指导我们临床，因此，从达到“临床治愈”这个目的来看，可能2年以上的靶向辅助治疗时间会是一个不错的选择。