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疗效评估指标适用性探索，奥拉帕利助力卵巢癌精准医疗PFS和OS双获益
关键信息：在抗肿瘤治疗的研究领域内，总生存期（OS）作为评估药物安全性和有效性的核心标准，但可能受混杂因素影响。为了更早地观察到药物的初步疗效并加速药物研发进程，无进展生存期（PFS）作为一个关键的早期评估指标应运而生。奥拉帕利作为目前唯一在卵巢癌一线维持治疗能兼顾PFS和OS获益的PARP抑制剂，尽管面临药物交叉使用等挑战，但其良好的安全性和用药依从性助力患者OS获益。FS2和TSST作为关键中间终点，可以评估长期疗效，避免OS的混杂因素。卵巢癌治疗需综合运用多种评估指标来识别优势患者并定制个体化治疗策略。
自2018年第一种PARP抑制剂（奥拉帕利）上市，至今已6年，在此6年期间PARPi改变了卵巢癌的治疗格局，目前已成为卵巢癌维持治疗的标准方案。随着2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会的落幕，更多PARPi治疗相关数据披露的同时也给晚期卵巢癌患者的治疗带来了新的挑战与思考。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授就卵巢癌相关研究及PARPi相关治疗策略分享真知灼见。
抗肿瘤治疗研究终点：谈OS与PFS的关联与价值
★OS是衡量药物安全性和有效性的金标准
在抗肿瘤治疗研究领域中，选择合适的终点指标是评估药物疗效与安全性至关重要的一环，吴小华教授表示：OS作为衡量药物安全性和有效性的金标准[1] ，无疑提供了最为全面和客观的视角。以卵巢癌PARPi治疗为例，SOLO-1研究 [2] 探索了奥拉帕利单药一线维持治疗合并BRCA突变的新诊断高级别浆液性卵巢癌患者的疗效和安全性。在OS数据成熟度为38.1%时，奥拉帕利组中位OS未达到，安慰剂组中位OS为75.2个月（HR=0.55）；奥拉帕利组7年OS率达67%，相对安慰剂组提升7年OS率达20.5%。该数据对于卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗有着重要的意义。随后开展的PAOLA-1研究 [3] 在SOLO-1研究的基础上，探索了奥拉帕利联合贝伐珠单抗对于更广人群的疗效，在HRD阳性卵巢癌人群中5年OS率达65.5%。HRD阳性患者无论BRCA基因突变情况如何，奥拉帕利联合贝伐珠单抗均可带来OS获益。
★ 不畏跨组干扰，奥拉帕利仍是唯一在卵巢癌一线维持治疗能兼顾PFS和OS获益的PARP抑制剂
OS的评估可能受到混杂因素的影响，如不良事件、药物交叉治疗，以及长生存患者接受后续治疗的可能性，均可能对结果产生显著影响[1,4]。鉴于此，PFS作为一个更早的评估指标，逐渐成为了抗肿瘤药物临床试验中常用的替代终点。它允许研究者更早地观察到药物的初步疗效，加速药物研发进程。美国食品药品监督管理局（FDA）指出使用早期终点用来支持药品上市，若为随机试验，也会评价OS结果[1,4]。欧洲药品管理局（EMA）发布的《Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products v6》”中提及，若PFS被选为临床试验的主要终点，则OS应作为次要终点[4]。截至目前，奥拉帕利仍是唯一在卵巢癌一线维持治疗能兼顾PFS和OS获益的PARP抑制剂，尽管SOLO1和PAOLA1研究同样面临着药物交叉使用（安慰剂组近50%后续使用PARPi）、二次减瘤术等影响，依然得到了有临床意义的OS获益。
★ 奥拉帕利安全性良好，其优异的用药依从性助力卵巢癌患者OS获益
虽然PFS是更为“简便”的疗效评估指标，值得注意的是，在部分临床研究中虽然达到PFS阳性结果，却在OS最终分析中未能展现出获益。吴小华教授指出，早期终点与OS之间的不一致性，首先可能源于药物疗效与安全性之间的复杂关系。在PFS获得适度改善的同时，若伴随不良事件的显著增加，这些不良事件即便不致命，也可能通过影响患者的治疗依从性、联合用药效果或后续治疗选择，进而对OS产生负面影响。在真实世界研究中[5]，奥拉帕利的治疗相关不良事件（TEAE）发生率相对较低，且导致停药的TEAE发生率也较低，显示出良好的耐受性。同时，奥拉帕利减量患者比例较其他PARPi少，表明其剂量稳定性更好。在Meta分析中[6]，奥拉帕利组虽然≥3级不良反应发生风险略高于对照组，但具有统计学意义的严重不良反应类型相对集中，且高血压等某些不良反应的风险在奥拉帕利组中是降低的。这些数据均表明，奥拉帕利在保持疗效的同时，为患者提供了更为安全、稳定的治疗选择。
此外，亚组分析在随机化试验中的应用，也为早期终点与OS之间的不一致性提供了另一种解释。尽管亚组分析有助于深入理解药物在不同患者群体中的疗效差异，但其结果往往具有探索性，缺乏足够的统计效力来直接指导临床实践。因此，在解读亚组分析结果时，必须谨慎考虑药物对亚组的具体影响、亚组在整体研究人群中的代表性以及差异效应的生物学合理性等因素。
PFS2与TSST：肿瘤临床试验中的关键中间终点及其评估价值
对于肿瘤临床试验中的疗效评估的替代指标，吴小华教授表示，PFS及其衍生指标如PFS2和至第二次后续治疗的时间（TSST）是重要的研究评估指标，它衡量了从最初随机分组到第二次客观疾病进展（即在第一次后续治疗后）或死亡的时间,是评估长期疗效的关键中间终点，尤其在预先设定后续治疗的试验中。它保留了随机分组原则，准确反映治疗方案的长期效果，但后续治疗的不确定性可能影响其分析[7]。
对于另一替代指标TSST，吴小华教授指出：TSST定义为从随机化日期到第二次后续治疗开始的时间，这一指标同样保留了随机分组原则，反映治疗对疾病进程的影响。特别是在盲法试验中，TSST能够捕捉到因治疗引起的肿瘤生物学行为变化，从而为患者治疗策略的调整提供依据。两者在评估肿瘤治疗长期效果方面展现出显著优势，特别是在疾病进展后生存期较长的情况下，避免OS可能受到的混杂因素干扰[8-11]。
以PAOLA-1和SOLO-1这两项具有里程碑意义的研究为例，进一步阐述奥拉帕利在不同治疗组合下对患者PFS2和TSST的显著改善作用。在PAOLA-1[3]研究中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗相对于安慰剂联合贝伐珠单抗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组的PFS2为36.5个月，而安慰剂联合贝伐珠单抗组的中位PFS2为 32.6个月(HR=0.78; 95%CI: 0.64=0.85；P=0.0125），奥拉帕利联合贝伐珠单抗组的中位TSST为38.2个月，而安慰剂联合贝伐珠单抗组的TSST为 31.5个月(HR=0.78; 95%CI: 0.64=0.85；P=0.0125），说明在新诊断的晚期卵巢癌中，与安慰剂加贝伐珠单抗相比，奥拉帕利加贝伐珠单抗维持治疗在第一次进展之后仍有持续获益，显著改善患者的PFS2和TSST。SOLO-1[2]研究中，奥拉帕利单药治疗与安慰剂相比，奥拉帕利组患者的中位TFST为93.2个月，而安慰剂组为40.7个月（成熟度48.6%，HR=0.50; 95%CI: 0.37-0.67），说明使用奥拉帕利单药作为一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌可以使患者在早期就得到疾病上的缓解。
关于至首次后续抗肿瘤治疗时间（TFST）这一指标，吴小华教授表示，在当前的文献中，围绕其提供的直接证据相对有限。一项针对晚期实体瘤中后续治疗时间作为潜在替代终点的综述研究指出[14]，TFST与PFS之间存在显著且强烈的相关性，但与OS之间关系不明显，这提示我们需要谨慎解读其临床意义。因此，尽管TFST作为有价值的中间评估点，应结合PFS和OS等临床终点来全面评估疗效。
卵巢癌治疗策略：识别优势患者，使用PARPi进行精准治疗
对于国内外指南的差异性，吴小华教授指出，国内外指南在推荐的治疗顺序及具体方案上有所不同，主要体现在筛查与治疗的先后顺序，以及对特定基因突变（如BRCAm）和分子表型（如HRD+）的治疗选择上。国内指南[15]倾向于先进行全面筛查，明确患者的具体病情后，再选择相应的治疗药物，强调个体化治疗前的充分评估。而NCCN指南[16]则推荐在确认贝伐珠单抗使用的基础上，根据患者的基因突变情况进一步选择治疗药物，这体现了基于分子生物标志物的精准医疗理念。
在优势患者的识别上，吴小华教授强调：综合考虑多维度因素，制定个性化方案。PARPi的应用应该是考虑高效、低毒、便宜、方便这四个因素。对于BRCAm阳性的患者，可选择任一PARPi，如奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利，但需充分考虑药物的不良事件。而对于HRD+的患者，尼拉帕利、氟唑帕利或奥拉帕利联合贝伐珠单抗可能是合适的选择，但需仔细评估疗效、患者耐受度、依从性及经济承受能力。
关于PARPi治疗时机和时长，吴小华教授指出：根据SOLO1、PRIMA、PRIME、FZOCUS-1、FLAMES等研究认为末次化疗后8周内，并且达到CR/PR患者使用PARPi能够带来临床获益。对于一线接受贝伐珠单抗治疗的患者，若治疗周期超过3次，也可考虑联合PARPi。在治疗时长方面，NCCN指南建议PARPi使用超过24个月时需密切监测血象，但最佳持续时间仍未有明确定论。这要求医生在决定PARPi使用期限时，需结合患者情况并借助多学科团队（MDT）的讨论制定方案。
此外，关于PARPi治疗可能增加的MDS/AML风险，吴小华教授表示：现有研究数据显示其发生率相对较低，在SOLO1[2] 7年随访数据中看到奥拉帕利组MDS/AML发生率为1.5%，对照组为0.8%；在PAOLA-1[3]中奥拉帕利+贝伐组的MDS/AML发生率为1.7%，对照组为2.2%。这两项研究结果显示奥拉帕利的使用并未增加MDS/AML发生率，且其发生风险与多种因素相关。尽管存在潜在增加MDS/AML的风险，但停药的同时也伴随着疾病复发风险。因此，在权衡利弊后，合理使用PARPi对于提高卵巢癌患者的治疗效果具有重要意义。
专家简介
吴小华 教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师、妇科肿瘤MDT首席专家
中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会执行主任
中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会主任委员
中国抗癌协会上海抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主任委员
曾任国际妇病学会(IGCS)教育委员会委员、亚大地区理事候选人
美国妇科肿瘤学会(SGO)国际委员会委员
美国西北大学Fernberg医学院妇产科系兼职教授等
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参考文献：
[1]Nicole Gormley, MD. OVERALL SURVIVAL IN ONCOLOGY CLINICAL TRIALS.https://www.aacr.org/wp-content/uploads/2023/07/Opening-Remarks-and-Background-Slides.pdf
[2]William Bradley et al.2021 SGO Abstract38
[3]Isaballe Ray-Coquard,atal.2022 ESMO.LBA29
[4]Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products - Revision 6.https://www.ema.europa.eu/en/evaluation-anticancer-medicinal-products-man-scientific-guideline#current-version-revision-6-8971
[5]Frederik Marmé, et al. Real-world data of olaparib maintenance therapy in patients with BRCA-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: Final results of the C-PATROL study. 2023 ESMO 802P.
[6]Bao S, et al. Safety profile of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in cancer: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Transl Med. 2021 Aug;9(15):1229.
[7]Matulonis UA, Oza AM, Ho TW, et al. Cancer. 2015 Jun 1;121(11):1737-46.
[8]Methodological consideration for using progression-free survival (PFS) or disease-free survival (DFS) in confirmatory trials
[9]Acceptance of Progression-Free Survival 2 (PFS2) by EU5 and Canadian Health Authorities for Cancer Drug Reimbursement
[10]Time to Second Objective Disease Progression (PFS2): An Emerging Clinical Trial Endpoint with Regulatory and Reimbursement Implications
[11]Woodford RG, Zhou DD, Kok PS, et al. Cancer. 2022 Apr 1;128(7):1449-1457.
[12]Penson RT, Valencia RV, Cibula D, et al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2020;38(11):1164-1174.
[13]Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):620-631.
[14]Agapow P, Mulla R, Markuzon N, et al. Future Oncol. 2023 Jul;19(23):1627-1639.
[15]国家癌症中心，国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专家委员会. 中国卵巢癌规范诊疗质量控制指标(2022版).中华肿瘤杂志，2022，44(07):609-614.
[16]《2024 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(2)：187-197.
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