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恩曲替尼可为ROS1融合阳性NSCLC患者带来全方位获益

时值金秋九月，硕果盈枝之季，2024年世界肺癌大会（WCLC）、2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以及2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会相继召开，肿瘤领域的前沿进展与突破性成果纷纷登台亮相。

在这三场备受关注的学术会议中，恩曲替尼治疗ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC)的成本-效益分析、最新疗效及安全性结果以及亚洲人群数据重磅揭晓，为全面评价恩曲替尼的疗效、安全性和经济性提供了强有力的证据支持。

ROS1融合阳性晚期NSCLC治疗需求仍未满足，合并分析结果力证恩曲替尼治疗的有效性

在NSCLC中，ROS1融合的发生率约为1%-2%[1]。与NSCLC其他分子分型相比，ROS1融合具有发病年龄轻、非吸烟患者比例较高及脑转移发生率高等特点，大约40%的晚期患者初诊时即存在中枢神经系统(CNS)转移[2]。尽管PROFILE 1001研究为ROS1融合阳性患者带来了首个靶向治疗药物，但该药物难以通过血脑屏障，颅内疗效较差。而临床上可供选择的ROS1-TKI药物种类有限，远远不能满足患者的治疗需求。

恩曲替尼是一种靶向ROS1和NTRK的小分子抑制剂，兼具全身和颅内抗肿瘤活性。为了进一步明确恩曲替尼在ROS1融合阳性NSCLC中的疗效和安全性，研究者合并分析了STARTRK-2（NCT02568267）、STARTRK-1（NCT02097810）、ALKA-372-001（EudraCT 2012-000148-88）这3项I/II期临床研究，主要研究终点为盲态独立中心评估（BICR）确认的客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR），次要终点为PFS、OS、颅内ORR（IC-ORR）、颅内DoR（IC-DoR）、颅内PFS（IC-PFS）和安全性。

疗效优异，安全性良好，恩曲替尼助力ROS1融合阳性NSCLC患者走向长生存

在本届ESMO及CSCO年会上，恩曲替尼3项研究合并分析的全球人群和亚洲亚组最新结果相继公布。与此前公布的数据相比[3]，本次更新结果的随访时间进一步延长，纳入分析的患者量更多。全球人群和亚洲人群中位随访时间分别为49.4个月和37.1个月，纳入分析的疗效可评价患者分别为198例和99例，恩曲替尼一线治疗的患者分别为85例和40例。疗效和安全性分析结果如下[4、5]：

●靶病灶疗效评估：恩曲替尼强大且持久的抗肿瘤效果再得验证

亚洲人群的有效性结果与全球人群基本一致，均有近70%的患者靶病灶缩小超过30%，且有一定比例的患者达到了完全缓解（CR）。与所有疗效可评价患者相比，一线接受恩曲替尼治疗的患者CR率更高（全球人群：14.6% vs 16.5%，亚洲人群：14.1% vs 20.0%），且DoR更长，提示一线使用恩曲替尼治疗可以得到更为强大和持久的缩瘤效果。

表1：恩曲替尼缓解率分析结果

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● 总生存期分析：一线恩曲替尼中位OS突破50个月，助力患者实现长生存

在全球人群中，疗效可评价患者的中位OS达到了46.9个月，亚洲人群为41.6个月，与全球人群相近。更值得一提的是，使用恩曲替尼一线治疗疗效更为显著，全球人群一线接受恩曲替尼治疗的患者，中位OS已经超过了50个月，而亚洲人群中位生存数据则表现的更为优异，一线使用的患者OS仍未达到，进一步支持以恩曲替尼作为ROS1融合阳性NSCLC患者的一线治疗方案。

表2：恩曲替尼PFS、OS分析结果

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●安全性结果提示：恩曲替尼安全性良好，不良反应可管可控

全球人群中，247例患者可进行安全性评估，其中94.7%的患者报告了治疗相关不良事件(TRAE)，但大多数不良事件为1-2级，最常见的TRAEs为味觉障碍（42.9%）、体重增加（38.5%）和头晕（35.2%）。109例亚洲患者可进行安全性评估，其安全性结果与全球人群相似，大多数TRAE为1-2级，未发现新的安全信号。

综合以上疗效及安全性数据提示，不论是全球人群还是亚洲人群，恩曲替尼在晚期ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗，尤其是一线治疗中，展示出稳定且持久的疗效，整体耐受性良好，大部分TRAE程度轻，可管可控，仅少数患者因AE导致停药，提示恩曲替尼可长期安全使用，助力ROS1融合阳性NSCLC患者的长生存。

强效入脑，降低颅内进展风险，恩曲替尼展现强大“护脑”实力

众所周知，ROS1融合阳性患者的CNS转移风险较高，故而治疗药物的颅内活性十分重要。在既往研究数据中，恩曲替尼已展现出出色的颅内疗效。而在本次ESMO和CSCO年会公布的合并分析最新数据中，恩曲替尼更是一如既往的展示其强大的脑部疗效。

根据此次公布的最新数据合并分析，无论是全球人群，还是亚洲人群，恩曲替尼均表现出强大的颅内活性和持久的缓解。在一线治疗的患者中，恩曲替尼的颅内疗效更为惊艳，全球人群中一线治疗患者的IC-ORR为66.7%，优于疗效可评价患者的50.9%，且DoR均超过了1年；而亚洲人群中，BICR确认的4例基线存在可测量CNS病灶的患者，一线使用恩曲替尼，IC-ORR更是高达到100%（表3）。还需强调的是，根据亚洲人群的CNS进展时间分析可知，在疗效可评价患者中，基线无脑转移患者的CNS进展时间长达41.6个月，而接受一线恩曲替尼治疗的基线无脑转移患者中位CNS进展时间仍未达到。以上数据均充分展现出了恩曲替尼优异的颅内控制和预防脑转移的效果，同时也证明一线使用恩曲替尼可更为充分的发挥其脑保护作用。

表3：恩曲替尼颅内缓解率分析结果

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兼顾经济性，恩曲替尼是中国患者更具成本效益的一线治疗选择

在恶性肿瘤的治疗领域，除了首要关注的药物疗效与安全性之外，药物的经济性同样是一个不容忽视的关键考量因素。通过成本-效益分析，临床医生能够评估不同治疗方案的经济负担、生存获益，以及治疗的可及性和持续性，为患者选择更具个体化的治疗方案，促进医疗资源的合理分配。

在本届WCLC上，研究者公布了恩曲替尼一线治疗中国ROS1融合阳性NSCLC的成本-效益分析结果，其数据来源于上述3项临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001；n=52）以及克唑替尼OxOnc研究（NCT01945021；n=127）[6]。根据患者的无进展、一线治疗进展（PD）和死亡这3种疾病状态，建立了分区生存模型。由于缺乏头对头研究，研究者进行了匹配调整的间接比较（MAIC）。药物成本根据中国当地的药物价格、临床试验中的每周剂量和用药强度来计算，药物管理成本以及治疗脑转移和副作用的成本则从临床医生的调查中估计。药经结果显示，恩曲替尼一线治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC，虽然相较于克唑替尼治疗成本增加了48,482元人民币（6,735美元），但增量质量调整生命年（QALYs）为1.02，增量成本效益比（ICER）为47,408元人民币（6,586美元）/QALY，相当于2022年人均GDP的0.55倍，也就是说在中国ROS1融合阳性NSCLC患者中，恩曲替尼可改善患者的健康结局(QALY)，且比克唑替尼更具成本效果，而其强大的脑保护作用也能够降低发生脑转移后的治疗费用，减轻患者的经济负担。故而，对于中国ROS1融合阳性晚期NSCLC而言，一线使用恩曲替尼是更具成本效益的治疗选择。

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图3：恩曲替尼一线治疗ROS1融合阳性NSCLC的成本效益分析

小结

综合本届WCLC、ESMO、CSCO大会所公布的结果，全方位证实使用恩曲替尼治疗，尤其是一线治疗，可为ROS1融合阳性晚期NSCLC患者带来优异的肿瘤控制效果，助力更多患者走向长生存。在此基础上，成本-效益分析也表明恩曲替尼一线方案的经济优势。相信随着临床实践的深入，恩曲替尼还将凭借其疗效优异、安全性良好、入脑能力强以及经济性等全方位优势，造福更多的ROS1融合阳性患者。

专家简介

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董晓荣 教授

  • 三级教授、主任医师、博士生导师

  • 华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任

  • 华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

  • 中国临床肿瘤学会理事

  • 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员

  • 中国抗癌协会肺癌专家委员会常委

  • 中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委

  • 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委

  • 中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委

  • 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

  • 湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员

  • 湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

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参考文献：

[1]Zhu Q, Zhan P, Zhang X,et al. Clinicopathologic characteristics of patients with ROS1 fusion gene in non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Transl Lung Cancer Res. 2015 Jun;4(3):300-9.

[2]Patil T, Smith DE, Bunn PA, et al. The Incidence of Brain Metastases in Stage IV ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer and Rate of Central Nervous System Progression on Crizotinib. J Thorac Oncol. 2018 Nov;13(11):1717-1726.

[3]Fan Y, Drilon A, Chiu CH,et al. Brief Report: Updated Efficacy and Safety Data From an Integrated Analysis of Entrectinib in Locally Advanced/Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2024 Mar;25(2):e81-e86.e4.

[4]Krebs MG，Lu S，Fan Y, et al. Updated efficacy and safetyof entrectinib in patients with locally advanced / metastatic ROS1 fusion-positive (fp) NSCLC. 2024 ESMO,1290P.

[5]Lu S，Fan Y，Dong XR，et al. Entrectinib in Asian patients (pts) with ROS1 fusion-positive (fp) non-small cell lung cancer (NSCLC): updated efficacy and safety analysis. 2024 CSCO,P20.

[6]Yan X. Cost-Effectiveness Analysis of Entrectinib in the First-line Treatment of ROS1+ Locally Advanced or Metastatic NSCLC in China. 2024 WCLC

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