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奥拉帕利的问世改变了卵巢癌的治疗模式，并率先达到肿瘤疗效评价的“金标准”OS，一线治疗为卵巢癌患者带来显著长期OS获益。
关键信息：
奥拉帕利是目前唯一一个卵巢癌一线维持治疗PFS和OS均能显著获益的PARP抑制剂。 PAOLA-1研究最终OS分析结果显示，在HRD阳性患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组和贝伐珠单抗组的中位OS分别为75.2个月 vs 57.3个月，5年OS率分别为65.5% vs 48.4%，5年PFS率分别为46.1% vs 19.2%。 奥拉帕利联合贝伐珠单抗组可为HRD阳性卵巢癌患者，无论低危或者高危，均带来明显的OS和PFS获益。
卵巢癌作为女性生殖器官常见的恶性肿瘤，传统治疗模式往往难以突破高复发率和低生存率的瓶颈，直到创造奇迹的奥拉帕利问世，才逐步打破这一困境。奥拉帕利作为PARP抑制剂的领航者，其成功应用推动了卵巢癌治疗模式的变革，使得卵巢癌的治疗更加精准有效。OS获益是每位医生和患者及家属共同追求的终极目标。本次有幸邀请到四川大学华西第二医院尹如铁教授为我们解读卵巢癌维持治疗研究取得的成果。
PFS与OS齐头并进的抗肿瘤药物：
肿瘤治疗的新突破与未来希望
在临床医学研究的广阔领域中，总生存期（OS）一直被视为评估肿瘤治疗疗效的金标准，它直接反映了患者从接受治疗开始至任何原因导致的死亡之间的时间跨度，是衡量治疗手段的长期疗效和患者生存获益最直接、最全面的指标。然而，随着医学研究的深入和对患者生活质量重视程度的提高，无进展生存期（PFS）也日益受到关注。PFS衡量的是患者从接受治疗开始到疾病进展或死亡（以先发生者为准）的时间，它反映了治疗方法所带来的控制疾病进展的能力，对于评估治疗的短期效果和患者的生活质量具有重要意义。
当一种治疗手段能够同时兼顾延长患者的PFS和OS时，这无疑是肿瘤治疗领域的一大突破。这样的治疗手段不仅能够有效控制疾病的进展，延长患者无瘤或病情稳定的时长，减少因疾病进展所导致的治疗改变、副作用及心理负担增加，更重要的是，它还能在更长远的时间维度上延长患者的总生存期，实现真正的治疗价值最大化。对于患者而言，这意味着更高的生活质量、更长的生存时间和更强的治疗信心；对于临床医生和研究者来说，这样的治疗手段提供了更为全面和深入的治疗评估维度，有助于更准确地理解疾病的生物学特性，优化治疗策略，推动肿瘤治疗向更加精准、高效的方向发展。因此，研发能够兼顾PFS和OS的抗肿瘤药物，不仅是当前医学研究的热点和难点，也是未来肿瘤治疗领域的重要发展方向。截止目前，奥拉帕利是唯一一个在卵巢癌一线维持治疗同时取得PFS和OS双获益的PARP抑制剂。SOLO1研究中利普卓单药维持治疗，BRCAm晚期卵巢癌患者7年OS率为67%，较安慰剂组提高20.5%，HR 0.55(95%Cl, 0.40-0.76)；PAOLA1研究中利普卓联合贝伐珠单抗维持治疗，HRD阳性患者5年OS率为65.5%，较安慰剂组提高17.1%，HR 0.62(95%Cl, 0.45-0.85)。
PAOLA-1研究揭示：奥拉帕利联合贝伐珠单抗显著延长HRD阳性患者OS和PFS
PAOLA-1研究是一项国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验。纳入新诊断的晚期高级别卵巢癌患者，经含铂化疗联合贝伐珠单抗一线治疗实现CR/PR后（无论手术结果或BRCA突变状态），以2:1的比例随机分配接受奥拉帕利（300mg，TID，24个月）联合贝伐珠单抗（15mg/kg，Q3W，15个月）维持治疗，或安慰剂联合贝伐珠单抗维持治疗。主要终点是从随机分组到研究者评估的PFS。
PAOLA-1研究最终OS分析结果[1]显示，在HRD阳性患者中，尽管安慰剂联合贝伐珠单抗组有明显更多的患者（50.8% vs 17.3%）在后续治疗中接受PARP抑制剂治疗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组的中位OS仍然更长，更多患者在5年时仍然存活和无疾病进展。两组的中位OS分别为75.2个月 vs 57.3个月（HR 0.62, 95% CI 0.45-0.85），5年OS率分别为65.5% vs 48.4%；中位PFS分别为46.8个月 vs 17.6个月（HR 0.41, 95% CI 0.32-0.54），5年PFS率分别为46.1% vs 19.2%。
图1 PAOLA-1研究中HRD患者OS分析
图2 PAOLA-1研究中HRD患者PFS分析
BRCAm患者中，两组的中位OS分别为75.2个月 vs 66.9个月（HR 0.60，95% CI 0.39-0.93）；BRCAwt/HRD+患者中，两组中位OS分别为NR vs 52个月（HR 0.71，95% CI 0.45-1.13）。总之，HRD阳性患者无论BRCA基因突变情况如何，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组均可带来OS获益。
图3 PAOLA-1研究中HRD患者OS的进一步分层分析
PAOLA-1高危亚组揭示：无惧跨组干扰，兼顾PFS与OS双获益
值得注意的是，PAOLA-1研究入组时纳入了相当比例的高危患者，其中Ⅳ期患者比例达30%，接受NACT后IDS患者的比例为42%，有残余病灶患者比例为33%，化疗后仅达PR患者的比例为26%。
图4 PAOLA-1研究中患者基线特征
对PAOLA-1研究[2]高危亚组进行分析，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组和安慰剂联合贝伐珠单抗组的中位OS分别为67个月 vs 54个月（HR 0.70 ，95% CI: 0.50–1.00），5年OS率分别为55.2% vs 42.2%（高危患者中，19%的奥拉帕利联合贝伐珠单抗组患者和56%的安慰剂联合贝伐珠单抗患者接受了后续的PARP抑制剂治疗）；两组的中位PFS分别为31.3个月 vs 15.9个月（HR 0.46，95% CI: 0.34–0.61），5年PFS率分别为35% vs 15%。总体安全性与单个药物已知安全性一致，未发现新的安全信号。
图6 PAOLA-1研究中疾病进展风险分层的OS分析
小结
PAOLA-1研究表明，奥拉帕利联合贝伐珠单抗作为HRD阳性晚期卵巢癌患者一线维持治疗，长期随访的结果显示为患者带来显著的OS获益，显著改善患者的生存质量，并延长其生存期。这些突破性成果不仅为晚期卵巢癌的治疗提供了新的选择和希望，也推动了卵巢癌精准治疗领域的研究和发展，系本病治疗上具有跨时代意义的里程碑事件。
专家简介
尹如铁 教授
四川大学华西第二医院教授/主任医师 博士生导师
四川省学术技术带头人、省卫健委学术带头人
“天府青城计划”天府名医
中华医学会肿瘤学分会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员
中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会第一届妇科肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国优生学协会阴道镜和宫颈病理学分会常委（CSCCP）
中国医学装备协会放射治疗装备技术分会常委
中华预防医学会生殖健康分会妇科肿瘤学组副组长
四川省预防医学会妇科肿瘤预防控制分会主任委员
四川省肿瘤学会副理事长/妇科肿瘤专业委员会主任委员
四川省医师协会肿瘤学分会副理事长
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参考文献：
[1]Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023 Aug;34(8):681-692.
[2]Lorusso D, Mouret-Reynier MA, Harter P, et al. Updated progression-free survival and final overall survival with maintenance olaparib plus bevacizumab according to clinical risk in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Int J Gynecol Cancer. 2024 Apr 1;34(4):550-558.
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