减数分裂是有性生殖生物用于产生配子的一种特殊的细胞分裂。在减数分裂过程中，同源染色体配对并通过同源重组进行染色体的相互交换，这对同源染色体在第一次减数分裂过程中的准确分离至关重要【1】。减数分裂重组因此也是遗传多样性和有性生殖生物适应性演化的原动力之一。减数分裂重组是由Spo11核心复合物制造的DNA双链断裂 （DSB） 所启动的，由此后续的DSB修复则可以产生染色体交叉结构，进而保证染色体的稳定配对和互换【2】。尽管Spo11是由古细菌拓扑异构酶VI （Topo VI） 的切割亚基Top6A演化而来，并且几乎所有的生殖生物都利用Spo11来产生减数分裂DSB，然而Spo11核心复合物的组成成分，与Topo VI的对应关系，及其与DNA底物的结合和切割DNA双链的分子机制等目前仍不清楚【3】。
近日，由来自ZJE （浙江大学爱丁堡大学联合学院） 的于游研究员为第一作者，山东大学高等医学研究院王军成研究员，MSKCC （纪念斯隆凯特琳癌症中心） 博士后刘凯先和博士生郑植为共同第一作者，在Nature Structural & Molecular Biology上发表题为Cryo-EM structures of the Spo11 core complex bound to DNA的研究论文。该论文首次报道了分辨率为3.7Å/3.3 Å 的DNA （hairpin DNA/gapped DNA） 结合的Spo11核心复合物 （Spo11-Rec102-Rec104-Ski8） 的冷冻电镜结构。这些结构展示了Spo11核心复合物中各亚基间的相互作用细节，以及Spo11核心复合物与DNA骨架，3'-OH凹槽和5'悬垂核苷酸的广泛相互作用。
该研究确定了Spo11核心复合物特异性结合DNA末端的分子机制，并揭示了Spo11核心复合物在体内偏好性切割DNA的分子机制。同时，酵母功能实验也验证了Spo11核心复合物中亚基之间及蛋白-核酸之间的相互作用，并揭示了与古细菌Top6BL同源的Rec102亚基结构的特异性（图1）。最后，该研究提供了对Spo11核心复合物二聚化及二价金属离子在催化DNA双链断裂的酶切反应中的作用的深入理解。
图1. Gapped DNA结合Spo11核心复合物的冷冻电镜结构及蛋白-核酸相互作用
本研究由来自MSKCC的Scott Keeney团队和Dinshaw Patel团队合作完成。也是2024年加入ZJE的于游研究员，在染色体结构维持和染色体稳定性研究的又一新发现。
ZJE于游课题组，长期从事染色体结构维持和染色体稳定性相关的结构生物学和分子生物学研究。已取得的创新性研究成果包括：SMC5/6复合物的分子结构及其与DNA相互作用的分子机制研究【4-6】，以及包括SMC5/6复合物在内的抗病毒核酸免疫新型效应器 （例如膜蛋白Cam1） 的结构和分子机制研究【7】。实验室诚聘结构生物学，分子生物学，遗传学和免疫学等方向的博士后加入，并期望对相关研究方向感兴趣的本科生同学申请本课题组的研究生。
于游课题组简介：https://person.zju.edu.cn/H124005
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-024-01382-8
制版人：十一
参考文献
1. Keeney, S., Lange, J., and Mohibullah, N. (2014). Self-Organization of Meiotic Recombination Initiation: General Principles and Molecular Pathways.Annual Review of Genetics.10.1146/annurev-genet-120213-092304.
2. Lukaszewicz, A., Lange, J., Keeney, S., and Jasin, M. (2018). Control of meiotic double-strand-break formation by ATM: local and global views.Cell Cycle. 10.1101/236984.
3 Claeys Bouuaert, C., Tischfield, S.E., Pu, S., Mimitou, E.P., Arias-Palomo, E., Berger, J.M., and Keeney, S. (2021). Structural and functional characterization of the Spo11 core complex.Nature Structural & Molecular Biology.10.1038/s41594-020-00534-w.
4.Yu, Y.*,Li, S.*, Ser, Z.*, Sanyal, T.*, Choi, K., Wan, B., Kuang, H., Sali, A., Kentsis, A., Patel, D.J., et al. (2021). Integrative analysis reveals unique structural and functional features of the Smc5/6 complex.Proceedings of the National Academy of Sciences. 10.1073/pnas.2026844118.
5.Yu, Y.*,Li, S.*, Ser, Z., Kuang, H., Than, T., Guan, D., Zhao, X., and Patel, D.J. (2022). Cryo-EM structure of DNA-bound Smc5/6 reveals DNA clamping enabled by multi-subunit conformational changes.Proceedings of the National Academy of Sciences.10.1073/pnas.2202799119.
6. Li, S.*,Yu, Y.*,Zheng, J., Browne, V.M., Zheng, S., Kuang, H., Patel, D.J. and Zhao, X., (2023). Molecular basis for Nse5-6 mediated regulation of Smc5/6 functions.Proceedings of the National Academy of Sciences.10.1073/pnas.2310924120.
7. Baca, C.*,Yu, Y.*, Rostøl, J.*, Majumder, P., Patel, D., and Marraffini, L. The CRISPR effector Cam1 mediates membrane depolarization for phage defence.Nature.10.1038/s41586-023-06902-y.
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