Nature丨解密神经元：钙通透性AMPA受体在特征选择性中的核心角色|ampa|受体|海马汽车|神经元|选择性|通透性

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我们的大脑中包含兴奋性的神经元和抑制性的中间神经元，许多研究表明，皮层的兴奋性神经元能够对特定的外界刺激进行选择性的编码（例如视觉皮层兴奋性神经元响应不同角度的光栅刺激等），但是抑制性的中间神经元，例如PV神经元，则不具有较高的选择性，这是为什么呢？

为了揭示这个问题，约翰霍普金斯大学的Richard Huganir课题组近日于Nature杂志发表文章《Calcium-permeable AMPA receptors govern PV neuron feature selectivity》，综合应用基因编辑，电生理记录，钙成像等技术，发现了钙通透性AMPA受体在这个过程中起到的重要作用。

图1 GluA2在PV中间神经元中的表达改变了小鼠视觉皮层L2/3的方向选择性

首先，作者发现在多种物种中都具有一个保守的现象，即PV 神经元的GRIA2基因（编码钙不通透AMPA受体的重要亚基GluA2的基因）的mRNA水平均比其他神经元低。那么这种基因表达上的差异是不是就是影响PV神经元编码选择性的重要因素呢？作者构建了cre dependent敲入GluA2的小鼠品系，结果发现其钙通透性AMPA受体的亚基GluA1的表达明显下降，利用电生理记录也发现了AMPA受体的整合指数上升，说明PV神经元上的AMPA受体通透性类似于其他椎体神经元。之后记录小鼠视觉皮层的神经元的方向选择性，结果发现，椎体神经元的选择性最高，而敲入GluA2后的PV神经元方向选择性相较于对照组的PV神经元明显增强。

图2 L2/3 PV中间神经元中稀疏的GluA2表达增加了它们的方向选择性和方向

之后，作者又在小鼠视觉皮层2/3层稀疏过表达GluA2或其钙通透性突变体GluA2Q，结果发现过表达GluA2的小鼠PV神经元的方向选择性出现显著的上升，但是过表达钙通透性突变体的小鼠的PV神经元则未发现类似的现象，这说明这种方向选择性的增加是由于PV神经元自身的性质导致的。

图3 GluA2敲除导致兴奋性神经元选择性的降低

之后作者为了证明GluA2的决定性作用，采用了Gria2基因敲除的小鼠进行视觉皮层兴奋性椎体神经元的方向选择性检测，结果发现，敲除Gria2后也导致了兴奋性神经元的方向选择性的明显降低，进一步说明了钙通透性AMPA受体在降低神经元选择性上的重要作用。

图4 GluA2表达后海马PV中间神经元的空间编码能力增强

之后，作者又利用虚拟现实技术结合海马脑区的钙成像对海马的PV神经元进行记录，结果发现，与对照组相比，过表达GluA2的PV神经元空间选择性增强，空间编码能力增强。

图5 CP-AMPAR敲除对选择性的影响的数学模型

最后，作者假设了相应的数学模型来解释这一现象。首先，根据反馈抑制模型，兴奋性的椎体神经元投射给PV神经元，而椎体神经元对PV神经元的投射是有方向选择性的。作者给出三个假设1）CP-AMPAR影响PV神经元的内在兴奋性，但是当模型中提高PV神经元的内在兴奋性后，只是对所有刺激的响应增强，但是并没有提高其选择性。2）AMPA电流的内向整流性质。结果发现CP-AMPAR的内向整流性质在强刺激响应时有效地减弱了兴奋性传递，与弱刺激响应相比，这一特性在广泛条件下都有效。3）LTD（长时程抑制）的影响，当模型中引入了夸大的LTD时，这种机制优先削弱那些在PV神经元中引发弱响应的兴奋性神经元的突触。这一过程减少了对非优选刺激的响应，相对优选刺激的响应则保持不变。因此增加了PV神经元的选择性。综上所述，CP-AMPAR影响PV神经元选择性的原因可能是AMPA电流的内在整流性质和LTD的参与。

总结