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代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)是一种以肝脏脂肪变性为特征的慢性肝病。泛素特异性蛋白酶29 (USP29)在肝缺血再灌注损伤和肝细胞癌中起关键作用，但其在MASLD中的作用尚不清楚。因此，本研究的目的是揭示USP29在MASLD进展中的作用和潜在机制。

2024年10月2日，武汉大学李红良及张鹏共同通讯在Clinical and Molecular Hepatology（IF=9.6）在线发表题为“USP29 alleviates the progression of MASLD by stabilizing ACSL5 through K48 deubiquitination”的研究论文，该研究发现MASLD小鼠和人体内USP29蛋白水平显著降低。USP29缺失显著加重了肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，而USP29过表达则减轻了肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。

机制上，USP29显著激活代谢刺激下脂肪酸β-氧化(FAO)相关基因的表达，与酰基辅酶A合成酶长链家族成员5 (ACSL5)直接相互作用，并通过增加ACSL5 K48链接的去泛素化抑制ACSL5降解。此外，USP29对肝细胞脂质积累和MASLD的影响依赖于ACSL5。总之，该研究发现USP29可作为一种新的MASLD负调控因子，通过稳定ACSL5促进FAO。激活USP29-ACSL5轴可能是MASLD的一种潜在治疗策略。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)，以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，代表了一系列慢性肝脏疾病，从代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFL)到更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，后者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。一项综合荟萃分析显示，全球MASLD发病率为32.4%。MASLD是世界范围内肝衰竭和肝移植的主要原因。MASLD与肥胖、代谢综合征和心血管疾病密切相关。MASLD的治疗仍然集中在改善生活方式上。尽管FDA已经批准雷斯美替罗（resmetirom）用于MASLD患者的治疗，但由于MASLD发展的复杂机制，单一药物不太可能产生令人满意的治疗效果。因此，迫切需要更多有希望的MASLD治疗靶点。

MASLD是由肝组织内过多的脂质积累引起的。通过脂肪酸摄取或重新生成脂肪的脂质获取与通过脂肪酸氧化或排泄的脂质处置之间的不平衡导致了这种积累。过度的肝脏脂质积累引起的脂肪毒性通常与炎症反应的促进有关，这有助于MASLD的发病机制。脂肪酸进入细胞后，首先被酰基辅酶A合成酶激活为脂肪酰基辅酶A，然后被引导进入脂质合成、脂肪酸氧化等各种代谢途径。脂肪酸氧化在很大程度上有助于处理多余的肝脂质。例如，ACSL5通过促进脂肪酸氧化来缓解MASLD的进展。增加脂肪酸的氧化，从而防止其在肝脏中的积累，可能是治疗MASLD个体的有效策略。

文章模式图（图源自Clinical and Molecular Hepatology）

泛素特异性蛋白酶29 (USP29)是USP去泛素酶家族的一员，它通过去除底物上的泛素链在维持蛋白质稳定性方面发挥关键作用。人类USP29由922个氨基酸组成，含有一个典型的USP催化活性结构域。据报道，USP29在包括肝脏疾病在内的多种疾病中发挥不同的调节作用。例如，USP29通过K63连接的多泛素化作用阻止TAK1的激活，从而减轻肝缺血再灌注损伤。USP29通过稳定HIF1α促进肝癌细胞索拉非尼耐药。然而，USP29对脂质代谢和MASLD的潜在作用和机制尚不清楚。

该研究发现USP29是MASLD进展的重要负调控因子。USP29缺乏加重肝脂肪变性、炎症和纤维化。然而，USP29过表达具有相反的效果。此外，在代谢刺激下，USP29显著激活了FAO相关基因的表达。此外，USP29直接与ACSL5相互作用，并通过K48连接的去泛素化作用稳定ACSL5。此外，USP29对肝细胞脂质积累和MASLD的影响依赖于ACSL5。这些发现表明，激活USP29 ACSL5可能是一种很有希望的治疗MASLD的方法。

参考消息：

https://www.e-cmh.org/journal/view.php?doi=10.3350/cmh.2024.0478

来源于【iNature】