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分享新型HER2 ADC T-DXd在激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌中的治疗价值和病理诊断新思考；探讨HER2 ADC和TROP2 ADC在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中的应用前景。
近年来，新型ADC药物在乳腺癌领域取得了突破性进展。既往DESTINY-Breast04（DB04）研究确立了HER2低表达作为乳腺癌新的靶向治疗亚型，并奠定了德曲妥珠单抗（T-DXd）标准治疗的地位。DB06研究在HR+/HER2低表达和HER2-ultralow人群中探索了T-DXd更早线治疗获益，为既往接受过≥1线基于内分泌治疗的HR+/HER2低表达和HER2-ultralow人群带来了治疗新选择，更是为CDK4/6抑制剂经治后不能继续从内分泌±靶向治疗中获益的人群带来了前所未有的生存改善。近期，DB06研究再次公布最新进展，并同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），再次肯定了T-DXd的临床治疗价值。同时，TROP2 ADC在TNBC中探索不断，从晚期到早期、从后线到前线、从单药到联合全面布局，有望改写TNBC治疗格局，也引发了领域学者对于其应用场景和治疗前景的重要思考。
第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会将于2024年9月25日至29日在厦门国际会议中心举办。国内知名专家学者将齐聚一堂，共同探讨领域重要进展和热点话题。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授就新型ADC药物在HR+/HER2低表达和TNBC诊疗领域研究进展与展望发表真知灼见。
Q1
在刚刚结束的ESMO大会上，DB06研究成果再度亮相，并同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），能否请您介绍DB04和DB06研究的区别，并谈谈这些研究成果对于临床实践的重要意义？
张剑教授：DB04研究[1]是首个在HER2低表达乳腺癌中取得阳性成果的国际III期临床试验，该研究纳入了88.7%既往在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗且内分泌难治的HR+/HER2低表达乳腺癌患者，其中超过70%接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，在HR+/HER2低表达乳腺癌患者中，T-DXd的中位无进展生存期（PFS，BICR评估）长达10.1个月，是化疗组5.4个月的近2倍（HR=0.51；p<0.001）。并且中位OS长达23.9个月，相比化疗组（17.5个月）显著延长近6个月（HR=0.64；p=0.003）。此外，T-DXd组的ORR达到52.6%，是化疗组16.3%的近3倍。并且亚组分析显示，CDK4/6抑制剂经治人群具有一致获益趋势，其中位PFS是化疗组的近2倍（10.0个月 vs 5.4个月，HR=0.55）[2]。基于DB04研究成果，国内外权威指南一致推荐T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌标准治疗，并且临床实践中，T-DXd也成为既往接受过化疗和多线内分泌治疗的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的常规选择。
DB06研究则是T-DXd在HER2低表达领域中的又一次重要突破，在入组人群特点上，DB06纳入一线CDK4/6抑制剂+内分泌治疗＜6个月内进展，或至少两线内分泌经治人群，或在开始辅助内分泌治疗≤24个月内复发，且既往未接受过晚期化疗，相比DB04研究（晚期接受过1-2线化疗）入组患者更为前线；且同时纳入HER2低表达和HER2-ultralow人群，探索人群相比DB04更为广泛。根据NEJM最新发表的结果显示[3]，与化疗相比，T-DXd可显著改善HER2低表达人群[13.2个月vs 8.1个月（HR=0.62,P<0.001）]的中位PFS。在HER2-ultralow人群中，T-DXd相比化疗也展现出PFS改善（13.2个月vs 8.3个月；HR=0.78），两组获益趋势近乎一致。DB06研究在NEJM评审委员会的建议下进行了交互作用（interaction）检验，结果显示T-DXd治疗获益与不同人群之间不存在显著交互作用。这进一步表明，尽管HER2-ultralow人群数量有限，但其PFS改善与HER2低表达患者具有一致趋势，或许提示临床实践中没有必要区分这两类患者。因此，HER2-ultralow可能被视为HER2低表达的一种特殊类型。未来是否将其与低表达进行合并，这还需病理学界的进一步深入探讨和研究。
基于DB06研究，T-DXd斩获了第8项FDA突破性疗法认定（2024年8月19日）：用于治疗不可切除或转移性HR+/HER2低表达或HER2-ultralow乳腺癌患者。充分肯定了T-DXd在接受≥1次基于内分泌治疗的HR+/HER2低表达和HER2-ultralow转移性乳腺癌患者中的应用价值。
2024年ESMO大会公布了DB06研究的患者报告结局（PRO）[4]，尽管与化疗组相比，T-DXd组的治疗持续时间大约是其两倍。但在接受T-DXd治疗期间，患者的生活质量（QOL）得以维持，并在身体、角色功能以及疼痛方面，与化疗组相比，病情恶化的时间被延迟。值得一提的是，接受T-DXd治疗的患者报告的胃肠道（GI）症状似乎并未对整体QOL的保持产生不利影响，并且与临床医生报告的安全性数据一致。总之，这些QOL数据补充说明了T-DXd在接受≥1次基于内分泌治疗的HR+/HER2低表达和HER2-ultralow转移性乳腺癌患者中的优异临床疗效和良好安全性特征。
Q2
DB06研究纳入患者在晚期阶段并未接受过化疗，这对您的临床实践会产生哪些影响？随着临床中越多越多的遇到CDK4/6抑制剂经治人群，您如何考虑HR+乳腺癌的治疗策略？
张剑教授：随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为HR+晚期乳腺癌一线标准治疗选择，以及其在高危早期乳腺癌辅助治疗的广泛应用，临床上面临着越来越多CDK4/6抑制剂治疗失败的患者。并且新研究、新药物的不断涌现，也使得CDK4/6抑制剂经治后治疗策略的临床应用场景愈加细化。
对于CDK4/6抑制剂一线治疗＜6个月进展的患者，基于DB06研究（88.6%的CDK4/6抑制剂经治患者）。同时参考最新版的ESMO-BC指南及CSCO-BC指南，这类患者可以及时接受T-DXd治疗。此外，对于二线内分泌±靶向治疗后进展的患者，也可以序贯T-DXd治疗。
对于CDK4/6抑制剂一线治疗≥6个月进展的患者，可以继续尝试内分泌±靶向治疗。临床实践中往往推荐一线PFS＞12个月的患者采用CDK4/6抑制剂跨线治疗，目前已有II期MAINTAIN研究[5]、III期postMONARCH研究[6]作为循证医学支持。然而postMONARCH研究中研究者评估（6.0个月）和BICR评估（12.9个月）的中位PFS相差较大，结果不够稳健。未来对于CDK4/6抑制剂跨线治疗还需更多探索。
随着乳腺癌逐渐迈入精准诊疗时代，针对特定靶点治疗的PAM通路抑制剂、口服SERD等也在CDK4/6抑制剂经治人群中发挥着重要作用。对于伴有PIK3CA突变、AKT1突变以及PTEN缺失的患者，均可选择AKT抑制剂如Capivasertib，其中PIK3CA突变患者还可以选择PI3K抑制剂。而值得强调的是，Capivasertib相比PI3K抑制剂的安全性更高。针对ESR1突变患者，推荐口服SERD进行治疗。ESR1作为继发性耐药的关键生物标志物，其状态可通过ctDNA动态监测进行实时评估，以便及时采取相应的治疗措施。
总之，针对CDK4/6抑制剂经治后的治疗策略，首先，需要关注一线PFS的具体时长，因为＜6个月、6-12个月以及＞12个月的不同时长，其治疗决策可能不同。其次，需要依托现有的循证证据，为患者制定更为精准的决策。在这一过程中，信号通路异常的检测结果无疑将提供宝贵的参考，助力我们做出更为科学合理的选择。最后，还需要充分考虑患者自身对于治疗药物的期望，这包括但不限于药物的疗效、可能产生的副作用以及经济成本等多个方面。但总体来说，我相信T-DXd纳入医保后，会极大地增强其在CDK4/6抑制剂治疗失败患者中的治疗选择倾向性。
Q3
2024年ESMO大会公布了DB06研究的检测结果，能否分享这一进展，并谈谈DB06对于病理诊断的重要启示有哪些？
张剑教授：DB06研究将获益人群拓展至HER2-ultralow，在为临床带来巨大治疗突破的同时，也为病理诊断带来了重要机遇，2024年ESMO大会上，Giuseppe Viale教授报告了DB06研究的病理数据，结果显示[7]：
ITT人群中无论入组患者标本源自原发灶/转移灶、活检/手术切除，以及不同HER2表达状态，T-DXd组相比化疗组均取得与总人群一致的PFS（BICR）获益趋势。这可能提示对于T-DXd的治疗获益人群，在临床实践中无需区分其诊断标本来源。
HER2低表达的总体判读一致性为77.8%。由于在当地实验室将IHC 0分为“无膜染色”和“有膜染色”并非标准实践，因此未计算HER2-ultralow的一致性。
在当地实验室判读为IHC 0的349例患者，经中心实验室判读，其中35%为IHC 0（不伴有膜染色）；40%为HER2-ultralow；24%为HER2低表达。这意味着初始判读为IHC 0的患者中，64%实际上为HER2低表达或HER2-ultralow，这提示临床上IHC 0病例通过重新阅片、重新活检、重新检测等方式，可能被重新判读为HER2低表达或HER2-ultralow，从而获得从T-DXd治疗中获益的机会。既往2023年ASCO大会公布的一项研究就证明了这一点[8]，该研究针对重新活检与HER2低表达结果之间的相关性进行了探索。结果表明，随着重新活检次数增加，判读为HER2低表达的患者比例增加。在≥5次活检时，HER2低表达的比例高达100%。《ESMO专家共识声明(ECS)：HER2低表达乳腺癌的定义、诊断和管理》[9]同样指出：T-DXd治疗可根据原发肿瘤或转移后任何点的HER2低表达状态，如果整个病程仅为HER2 0表达状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平（证据质量：高，推荐意见强度：较强）。
此外，我们还需要思考的是，鉴于IHC仍是当前HER2检测的主流手段，如何基于IHC方法，优化全流程规范，重视判读的标准化，以最大程度筛选出治疗获益人群仍是今后工作的重要方向。与此同时，探索AI辅助IHC判读以及更加定量、稳定的检测方式也将成为HER2精准检测困境的重要突破口。
Q4
近年来，新型ADC药物在TNBC中也进行了积极探索，能否谈谈您如何考量HER2 ADC和TROP2 ADC在晚期TNBC中的应用？并分享TROP2 ADC的应用前景有哪些？
张剑教授：在HER2 ADC和TROP2 ADC应用考量方面，针对晚期TNBC患者的≥2线治疗策略，基于当前研究进展和药物可及性，T-DXd和SG均可作为有效选择，二者的用药次序也成为备受临床关注的热点话题，但目前尚缺乏前瞻性临床试验证实。2024年CBCS指南建议根据靶点选择相应治疗方案，HER2低表达患者选择T-DXd，而TROP2患者选择SG。2024年CSCO指南指出，对于HR阴性/HER2低表达晚期乳腺癌，一线治疗失败后应首选ADC药物治疗，可以选择“SG”或“T-DXd”。NCCN指南推荐对于不携带gBRCA1/2突变的HER2低表达TNBC，二线治疗方案可选择T-DXd（1类证据，优选）。
而在实际临床用药过程中，除了参考指南推荐之外，还需要结合研究数据（包括入组人群特点、疗效和安全性等）、用药便捷性、患者依从性等方面进行综合考量，以期为患者制定更加合理的治疗方案，助力患者更长生存获益。同时我也期待未来能有更多真实世界研究进一步验证新型ADC药物在晚期TNBC中的治疗获益。为临床决策进一步提供强有力的循证依据。
在TROP2 ADC的应用前景方面，当前诸如SG、Dato-DXd、SKB264均在TNBC治疗领域进行了积极探索，其中SG凭借III期ASCENT研究已经在国内外获批晚期TNBC的后线治疗适应症。并且Dato-DXd、SKB264的后线治疗适应症也即将获批。鉴于TROP2 ADC在TNBC晚期后线治疗中的获益已得到确证，进一步探索其在更早线，甚至早期应用的可能性，符合当前临床研究的发展趋势。
目前Dato-DXd、SG和SKB264在TNBC晚期一线治疗领域有多项临床研究正在进行，包括ADC单药或联合免疫治疗，尤其是与PD-1单抗联用可能发挥协同作用，已经披露了多项积极成果。如II期BEGONIA研究[10]显示，Dato-DXd+度伐利尤单抗一线治疗ORR高达79%，中位PFS达到13.8个月，且无论PD-L1表达水平如何，均可观察到抗肿瘤反应。III期TROPION-Breast02和TROPION-Breast05研究分别探索了Dato-DXd单药或联合方案在晚期TNBC一线治疗中的获益，有望进一步丰富晚期TNBC的一线治疗策略。
此外，TROP2 ADC也在早期新辅助/辅助治疗领域进行了探索，例如采用序贯多任务随机试验（SMART）创新设计架构的新辅助研究平台--II期I-SPY2.2研究评估了Dato-DXd单药及其与度伐利尤单抗联合用于HER2阴性高危乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性，其中在Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗臂中，62%的TNBC患者达到pCR[11]。该研究展现了Dato-DXd联合免疫治疗在早期TNBC新辅助治疗中的治疗潜力，也为后续研究探索奠定了重要循证基础。目前Dato-DXd±度伐利尤单抗辅助治疗TNBC的III期TROPION-Breast03研究，以及Dato-DXd+度伐利尤单抗新辅助/辅助治疗TNBC或HR低表达/HER2阴性乳腺癌的的III期TROPION-Breast04研究也在积极开展中，研究结果同样值得期待。
我们坚信，随着未来更多研究证据的逐步公布，无论是TROP2 ADC还是HER2 ADC药物，都将为晚期乳腺癌患者延长生存时间，并有效降低早期乳腺癌复发风险保驾护航，从而造福于更多乳腺癌患者。
专家简介
张剑 教授
肿瘤内科主任医师，博士研究生导师
负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究，同时担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员
长江学术带乳腺联盟主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。
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参考文献：
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