前言
肝脏是结直肠癌最常见的远处转移部位。仅有约20%~30%的结直肠癌肝转移患者初始可切除，对于占绝大多数的潜在可切除和不可切除结直肠癌肝转移患者，如何通过综合治疗后获益，是结直肠癌临床医师关注的重点1。本文介绍一例使用含左亚叶酸/5-FU同时输注的FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗的结直肠癌肝转移患者姑息治疗过程，患者最终达到疾病稳定（SD）状态，期待为临床实践带来思考。
患者病例
基本情况
患者男性，54岁，主诉“腹痛1月余，发现乙状结肠及肝脏多发占位半月”。
现病史：2022年9月患者因间断腹痛，伴轻微上腹胀、乏力，于外院行腹部CT检查，发现乙状结肠占位性病变，考虑恶性，合并肝内多发占位，转移可能。
查体：ECOG评分：2分，身高：167cm，体重：62Kg，体表面积:1.68m2 。右肋缘下3cm，剑突下5cm触及饱满，质硬肝脏，轻压痛，双下肢轻度凹陷性水肿。
直肠指诊（DRE）：胸膝位：入指6cm，未触及肿物，无指套染血。
辅助检查
血常规：HGB 137g/L。
便隐血：阳性。
血生化：ALT 89 IU/L，AST 68 IU/L，TBIL 17.4umol/L，TBIL 7.3umol/L，LDH 1258U/L。
肿瘤标记物：CEA >1500ng/ml，CA125 89.5U/ml，CA199 8.51U/ml。
心电图、胸部 CT：未见明显异常。
腹盆增强CT：2022年9月27日腹盆CT示乙状结肠占位，考虑恶性，周围多发淋巴结，考虑转移；肝脏多发占位，考虑转移瘤；腹腔少量积液；2022年10月12日腹部CT示肿瘤进展。
图1 腹部增强CT
肝脏MRI（2022年9月29日）：肝内多发占位转移可能，数目>10个，部分有融合，最大112*98mm，胆囊多发结石。
图2 肝脏MRI（2022年9月29日）
肠镜检查（2022年10月10日）：距肛门15-18cm乙状结肠见不规则结节样隆起，自发性出血，弹性差。
图3 肠镜检查（2022年10月10日）
活检病理：乙状结肠中分化腺癌，pMMR，HER2(-)。
基因检测：KRAS G12D突变，NRAS、BRAF V600E 野生型。
临床诊断
诊断：
➣ Ⅳ期乙状结肠中分化腺癌；cT4aN2aM1；同时性肝转移。
➣ KRAS G12D突变、NRAS/BRAF V600E 野生型、pMMR。
➣ 腹腔淋巴结转移；胸、腹腔积液；黄疸；轻度贫血；低蛋白血症。
MDT意见：原发灶可切除，肝多发转移瘤初始不可切除，建议行姑息治疗。
治疗目标：疾病控制，争取达到无疾病状态（NED）。
治疗经过
2022年10月21 日行经肝动脉介入栓塞（TACE）治疗，出现一过性肝酶、胆红素升高。
2022年11月12日行第1周期FOLFOXIRI化疗。2022年11月27日至2022年12年12日行第2~3周期FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗【具体治疗方案为：贝伐珠单抗400mg；奥沙利铂 150mg；伊立替康 240mg（85%）；氟尿嘧啶3.0g（75%) d1+左亚叶酸 200mg/m2，Q2W）】。
治疗3周期后疗效评估为SD，肿瘤较前缩小，出现I度骨髓抑制，ECOG 评分0-1分，肝胆外科会诊后建议继续内科姑息治疗。2022年12月29日行第 4 周期FOLFOXIRI方案肝动脉灌注化疗（HAIC）+贝伐珠单抗治疗【具体治疗方案为：FOLFOXIRI方案HAIC：奥沙利铂 150mg；伊立替康 240mg；氟尿嘧啶3.0g civ 48H+左亚叶酸 200mg/m2，Q2W）；贝伐珠单抗400mg】。2023年1月12日至2023年1月26日行第5~6周期FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗【具体治疗方案为：FOLFOXIRI方案：奥沙利铂 150mg；伊立替康 240mg（85%）；氟尿嘧啶3.0g（75%) d1+左亚叶酸 200mg/m2，Q2W）贝伐珠单抗400mg】。
治疗6周期后疗效评估为SD，肿瘤较前缩小，出现II度骨髓抑制，ECOG 0分，肝胆外科会诊后建议继续内科姑息治疗。2023年2月11日行第7周期FOLFOXIRI +贝伐珠单抗治疗。2023年2月23日行第8周期FOLFOXIRI方案HAIC+贝伐珠单抗治疗【具体治疗方案为：FOLFOXIRI方案HAIC：奥沙利铂 150mg；伊立替康 240mg；氟尿嘧啶3.0g civ 48H+左亚叶酸 200mg/m2，Q2W）；贝伐珠单抗400mg】。
经过8周期治疗后患者疗效评估为SD（缩小），出现III度骨髓抑制，化疗耐受性差，遂于2023年4月5日至2023年7月7日行1~5周期卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗。
疗效评估
化疗8周期后疗效评估为SD，肿瘤明显缩小。ECOG 0分。
化疗8周期后肿瘤标志物CEA、CA125水平下降。
图4 治疗8周期肿瘤标志物变化
化疗8周期后，腹部CT显示患者靶病灶较基线缩小了28.46%。
图5 治疗8周期后腹部CT变化
化疗8周期后，肝脏MRI示，肝脏病灶出现明显退缩。
图6 治疗8周期肝脏MRI变化
维持治疗3周期肿瘤标志物变化、腹部CT、肝脏MRI复查。
图7 维持治疗3周期肿瘤标志物变化
图8 腹部CT（2023年6月19日）
图9 肝脏MRI（2023年6月20日）
病例小结
该患者被诊断为pMMR型Ⅳ期乙状结肠中分化腺癌cT4aN2aM1，伴同时性肝转移，并伴有KRAS突变，ECOG 2分。经MDT诊疗后确定为原发灶可切除，肝多发转移瘤初始不可切除，建议行姑息治疗。由于患者体质状况较差，难以承受高强度的化疗，因此先进行了一次TACE治疗，而后给予了3周期减量的FOLFOXIRI化疗，第1周期单独进行FOLFOXIRI化疗，第2~3周期行FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗。治疗3周期后患者肿瘤缩小，疗效评估为SD，ECOG 0-1分。经肝胆外科会诊后，建议继续内科治疗。遂第4周期行 FOLFOXIRI方案HAIC+贝伐珠单抗治疗，随后又进行了2周期的FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗。经过6周期的治疗后，患者ECOG 0分。经肝胆外科会诊，争取NED。第7周期建议继续行FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗，第8周期给予FOLFOXIRI方案HAIC+贝伐珠单抗治疗。治疗8周期后患者肿瘤明显缩小，疗效评估为（SD），ECOG 0分，经MDT诊疗后，确定为原发灶可切除，肝转移瘤不可切除。但由于患者化疗耐受性变差，出现III度骨髓抑制，于是进行了5个周期的卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗。值得关注的是，患者全程使用左亚叶酸/5-FU同输方案。
总结与思考
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一2。结直肠癌患者在全病程中发生肝转移的概率达40%~50%，肝转移是影响结直肠癌患者长期预后的重要不利因素。手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择3。然而约80%~90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除2。《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识》指出，对于既往未接受过系统性治疗的微卫星稳定型（MSS）/错配修复功能完整（pMMR）型的不可切除的转移性结直肠癌患者，且EGOG评分为0~1分或0分，推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。并且定期进行疗效评估，8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗（5-FU/LV或卡培他滨+贝伐珠单抗）3。该例患者被诊断为pMMR型Ⅳ期乙状结肠中分化腺癌，伴同时性肝转移。在给予8周期的FOLFOXIRI +贝伐珠单抗治疗后，患者疾病控制良好，肿瘤明显缩小，最终疗效评估为SD，ECOG评分由初始的2分降为0分。
患者在姑息化疗过程中使用了FOLFOXIRI方案的HAIC，HAIC是一种治疗结直肠癌肝转移的有效方式。HAIC是直接在肝动脉内灌注化疗药物，由于肝转移瘤的血供主要来自肝动脉，而正常肝组织的血供主要来自门静脉，而且一些化疗药物因为肝脏“首过效应”，经过肝脏后部分药物会代谢掉，故与静脉化疗相比，HAIC可提高肿瘤细胞内药物浓度，降低全身毒性4。国内外文献报道，HAIC可以提高结直肠癌肝转移患者的一线治疗疗效，使其由不可切除肝转移向可切除转化，显著延长患者的 PFS和 OS。即使对于二线治疗失败的患者，HAIC仍然有效，且疗效不输于初治患者5。
此外，患者治疗过程中全程使用左亚叶酸/5-FU同时输注方案，左亚叶酸仅含有左旋亚叶酸，避免右旋体干扰，临床疗效更优。同时左亚叶酸是支持与5-FU相容的亚叶酸，与5-FU可同时持续输注，临床应用方便。国外研究显示左亚叶酸钠/5-FU同时输注方案优于左亚叶酸钙/5-FU序贯方案，可将患者PFS延长 7.5个月，OS延长4.3个月，其疗效在临床应用中也获得了众多中国专家的认可6。此外，该例患者为KRAS突变型患者，左亚叶酸/5-FU同时输注方案可以克服RAS突变的不良预后，进一步改善患者生存。
综上所述，对于目前结直肠癌肝转移的治疗，左亚叶酸/5-FU同时输注方案或可成为更新更优的武器，为更多结直肠癌肝转移患者带来了新的希望。期待未来左亚叶酸能够为更多结直肠癌肝转移患者带来福祉，助力提升我国结直肠癌治疗水平，为患者带来更多的生存获益。
专家简介
侯东东主治医师
北京大学首钢医院
肿瘤内科&安宁疗护中心 主治医师
从事肿瘤科临床工作十余年
擅长消化道肿瘤、呼吸道肿瘤、乳腺肿瘤及妇科肿瘤的内科治疗及介入治疗
北京癌症防治学会结直肠癌专委会委员
中国老年和老年医学学会安宁疗护分会会员
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会会员
参考文献：
1. 王培培, 等. 初始不可切除结直肠癌肝转移患者综合治疗进展. 中华结直肠疾病电子杂志. 2021;10(04): 409-412.
2. 中国医师协会外科医师分会, 等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023. 中华胃肠外科杂志. 2023;26(1):1-15.
3. 张钰洋,等. 结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展. 中华胃肠外科杂志. 2021;24 (01): 85-93.
4. 卢欣,等. 肝动脉灌注化疗在结直肠癌肝转移治疗中的研究进展. 中国普外基础与临床杂志. 2021;28(12):1666-1671.
5. 李国文,等. 肝动脉灌注化疗(HAIC)在不可切除结直肠癌肝转移多线治疗耐药后的疗效分析. 肿瘤药学;2024,14(1):65-71.
6. Passardi A, et al. Prospective Observational Study Comparing Calcium and Sodium Levofolinate in Combination with 5-Fluorouracil in the FOLFIRI Regimen. Oncologist. 2021;26(8):e1314-e1319.
编辑：Ruth
审校：Ruth
排版：Yian
执行：Aurora
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