作者 | 郑春萍1，王美珠1，黄勤烽1，林添钰2，张胜行1

单位 | 联勤保障部队第九00医院：1.检验科；2.感染科

前言

患者男性，64岁，因“咳嗽、咳痰、气喘2年余，加重伴咯血1周”于感染科就诊，门诊以“肺结核；结核性脑膜炎”收入院。入院后凝血筛查结果提示，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）显著延长。以PT延长为主的凝血筛查结果，常见于口服华法林中毒、肝衰竭早中期、杀鼠剂中毒等情况，该患者的凝血功能异常最终确诊为“溴敌隆中毒”。

溴敌隆是一种慢性高毒杀鼠剂，属于双香豆素类第2代抗凝血杀鼠剂，为维生素K的拮抗剂，也是超级华法林的典型代表之一[1]。溴敌隆中毒潜伏期长，起病隐匿，临床表现往往不典型[2, 3]，许多临床医生对该类毒物中毒的特点缺乏认识，临床误诊、延诊和漏诊的现象极其普遍[4, 5]，延误患者病情，错过最佳治疗时间窗，甚至造成死亡。

案例经过

患者两年前于外院诊断“肺结核”，不规律抗结核治疗（具体不详）。2023年7月因“新冠病毒感染”再次入院，完善检验检查后诊断“肺结核；结核性脑膜炎”，出院后不规律抗结核治疗。1周前咳嗽、咳痰、气喘较前加重，伴痰中带鲜血，于肺科医院住院治疗，凝血筛查：PT 154.80秒，国际标准化比值（INR）15.35，APTT 45.60秒。

诊断“继发性肺结核（双，涂+，培待报，分子生物学+，复治，耐R）；结核性脑膜炎；凝血功能异常”，予“利奈唑胺、氯法齐明、环丝氨酸、莫西沙星、吡嗪酰胺”多联抗结核治疗，治疗期间输新鲜冰冻血浆纠正凝血功能，效果欠佳，多次复查患者凝血功能严重异常，为进一步治疗于2024年4月7日就诊于我院感染科，门诊以“肺结核；结核性脑膜炎”收入院。

体重2年内下降约15kg。入院凝血筛查示：PT 105.4s,INR 10.7,APTT 66.6s，纤维蛋白原（Fbg）4.63g/L。血常规：白细胞9.87*10^9/L，N% 87.3%，血红蛋白71g/L,血小板372*10^9/L。肝功能：白蛋白32.5g/L。尿常规：尿酮体++。其余检验结果无明显异常。

入院查体：体温：36.3℃，脉搏：75次/分，呼吸：18次/分，血压：142/78mmHg。全身皮肤粘膜无黄染，骶尾部3×3.5 c㎡压疮，局部少许渗液，脊柱骨隆突处有一1×1c㎡压疮，局部少许渗液，四肢多处散在瘀斑，左手前臂外侧有一2×2 c㎡破溃处，少许渗血。完善PT纠正试验、凝血因子活性测定、毒物检测等实验室检查后，凝血功能异常明确为“溴敌隆中毒”引起。

检验案例分析

患者1周前于肺科医院因“咳嗽、咳痰、气喘较前加重，伴痰中带鲜血”以“肺结核；结核性脑膜炎”收入院治疗，凝血筛查示：PT 154.80秒，INR 15.35，APTT 45.60秒。输新鲜冰冻血浆纠正凝血功能，多次复查患者凝血功能严重异常（4月3日至7日期间INR变化为15.35→19.26→8.21→16.23→7.66），为进一步治疗转入我院。

收入我院后患者的凝血酶原时间变化如下图：

入院第1天（04.08）—精准检验

来我院后复查凝血功能，结果如下：

表1 入院第1天复查凝血功能结果

血常规：白细胞9.87*10^9/L，N% 87.3%，血红蛋白71g/L,血小板372*10^9/L。肝功能：白蛋白32.5g/L。尿常规：尿酮体++。其余检验结果无明显异常。

第一次建议：经与临床沟通，患者无抗凝药用药史，建议进行PT及APTT纠正实验。

入院第2天（04.09）—锁定病因

纠正实验结果见表2：

表2 患者PT及APTT纠正实验结果

注：PT：凝血酶原时间；APTT:活化部分凝血活酶时间；PP：患者乏血小板血浆；NPP：正常人乏血小板混合血浆。

结果提示：患者凝血异常为凝血因子缺乏，排除时间及温度依赖性抗体和狼疮抗凝物的影响，需进一步因子检测，结果如下：

表3 凝血因子检测结果

初步考虑维生素K依赖的凝血II、VII、IX、X因子缺乏。

再次建议:

1、明确是否有鼠毒药接触史。

2、继续补充VK1，高维生素饮食并补充4-PCC。FFP可酌情使用，不作为首推。

临床反馈，患者及家属否认鼠毒剂接触史。临床考虑抗结核药物引起的凝血功能异常，给予对症支持治疗，VK1 10mg，输悬浮红细胞400ml，新鲜冰冻血浆610ml纠正贫血及凝血功能。

入院第3天（04.10）—反复沟通

输血后复查血常规：WBC 10.13*10^9/L、Hb 60g/L、PLT 276*10^9/L，复查凝血功能仍异常。

第三次建议：

1、虽无明确鼠毒剂接触史，但结合患者血常规、肝功能、TEG、血栓四项及凝血筛查等结果，暂不考虑抗结核药物引起的药物性肝损伤等，仍高度怀疑鼠毒剂中毒，建议外送毒物检测。

2、优先补充4-PCC，并将Vk1用药量调整至30mg诊断性治疗，FFP可酌情使用，不作为首推。

抗核抗体谱、抗心磷脂抗体、抗o+类风湿等自身免疫相关疾病指标无异常。

入院第4天（04.11）—提前干预

临床加强维生素K1静脉输注，并输注输悬浮红细胞400ml，新鲜冰冻血浆600ml，人凝血酶原复合物。

入院第5天（04.12）—真相大白

复查血常规：WBC 9.19*10^9/L、Hb 62g/L、PLT 253*10^9/L，凝血功能得到纠正（表4）。

表4 凝血功能复查结果

外送福建省职业病防治院血结果回报：检出溴敌隆200ng/ml。

“溴敌隆中毒”诊断明确，继续予维生素K1治疗，人凝血酶原复合物补充凝血因子。

我科建议：长期密切监测凝血功能，防止病情反复，随访。

临床案例分析

1、64岁老年男性患者，既往高血压、糖尿病病史10余年，长期口服“苯磺酸氨氯地平、阿卡波糖”，未规律监测血压血糖，腰椎间盘突出病史5年，间断口服镇痛药物，否认其他遗传病史。两年前于外院诊断“肺结核”，后进展为“结核性脑膜炎”，期间不规律抗结核治疗。

1周前咳嗽、咳痰、气喘较前加重，伴痰中带鲜血，于肺科医院住院治疗，诊断“继发性肺结核（双，涂+，培待报，分子生物学+，复治，耐R）；结核性脑膜炎”，予“利奈唑胺、氯法齐明、环丝氨酸、莫西沙星、吡嗪酰胺”多联抗结核治疗，入院发现凝血功能严重异常，输新鲜冰冻血浆纠正凝血功能，效果不佳，为求进一步治疗来我院就诊。

查体：四肢多处散在瘀斑，左手前臂外侧有一2×2 c㎡破溃处，少许渗血。入院后血液科会诊意见考虑获得性血友病？抗磷脂抗体？建议：（1）明确患者有无使用肝素、舒普深等药物，完善自身免疫疾病相关检查等；（2）联系检验科进行纠正试验及内外凝血因子全套；（3）输注血浆、冷沉和维生素K1；

与检验科联系后，完善检查后，高度怀疑杀鼠剂中毒，在患者及家属否认毒物接触史后，检验科积极与我科沟通，外送毒物检测，并在等待结果回报期间，建议对患者进行高剂量VK1诊断性治疗，同时建议用凝血酶原复合物纠正凝血功能异常，在检验科的协助诊断下最终明确患者凝血功能严重异常为“溴敌隆中毒”引起。

根据毒物检测结果再次与患者沟通，患者才承认自行服用溴敌隆杀鼠药，确诊“溴敌隆中毒”。4月16日复查凝血功能正常并出院，出院后至当地医院维持VK1(20 mg/d)，5月17日电话随访当地复查凝血功能正常，无特殊出血症状，现已治疗1个月并停药。

2、溴敌隆中毒潜伏期长，起病隐匿，临床表现不典型，维生素K1是溴敌隆中毒的特效解毒剂，溴敌隆较第2代抗凝血杀鼠剂比，脂溶性更高，半衰期更长，抗凝作用可持续2年以上，甚至更长[4]。因此维生素K1治疗时间应尽量长一些，至少2-6个月，溴敌隆代谢个体差异大，需严密监测凝血功能，调整用药时长，避免病情反复。

知识拓展

自2004年起，我国明令禁止使用剧毒灭鼠药，提倡使用第2代抗凝血杀鼠剂，抗凝血杀鼠药已成为目前应用最广的灭鼠药，由抗凝灭鼠剂所致的中毒患者较以前明显增多，是目前临床灭鼠剂中毒的主要类型，人类误服溴敌隆后可通过干扰肝脏对维生素K的作用，抑制氧化维生素K还原酶，阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成，进而导致凝血功能障碍使出血时间及凝血酶原时间(PT)延长，甚至导致毛细血管内壁损害，进而出现全身广泛性出血症状，并且因其脂溶性高，可能因体内清除缓慢而导致多器官功能障碍综合征(MODS)和弥散性血管内凝血(DIC)，甚至危及生命[6, 7]。

药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）在抗结核治疗中非常普遍，严重的DILI可进展致肝衰竭，老年人是药物性肝损伤的危险人群[8]。在抗结核治疗中，要关注患者的基线肝功能、年龄、是否合并其他慢性肝病等，密切监测肝功能变化。

DIC是继发于某些严重疾病的复杂病理过程，细菌感染是最常见的发病原因,结核分枝杆菌感染诱发DIC临床虽罕见，但病死率极高[9-11]。抗结核治疗的患者需定期监测凝血功能，重视临床观察，早发现，早干预。

案例总结

本例临床表现以咳嗽、咳痰、咯血、气喘为主，查体发现四肢散在瘀斑，发病隐匿，无明确毒物接触史，结核病情重。患者肝功能白蛋白>30g/L、转氨酶及胆红素正常，凝血筛查中纤维蛋白原水平正常甚至略高，肝功能尚可，PT纠正实验及凝血因子活性测定提示VK依赖的凝血因子缺乏，入院以来，PLT虽有所下降，但均在正常范围内，且自外院发现凝血功能严重异常已一周，血栓四项结果正常，无异常高凝和纤溶亢进状态，暂排除基础病引起DILI和继发DIC。

临床上有明确杀鼠剂接触史者诊断不难，但部分患者不能提供药物接触史，甚至隐瞒药物接触史，且溴敌隆中毒潜伏期长，起病隐匿，临床表现往往不典型，许多临床医生对该类毒物中毒的特点缺乏认识，加大了诊断难度。当高度怀疑杀鼠剂中毒时，需及时送毒物检测，并尽早开始诊断性治疗，避免延误病情。

在临床诊疗中，检验科与临床的沟通是缩短诊断用时、提高诊断准确度的重要环节。作为临床医生，加强经验积累，可避免过度检验，减轻患者的经济负担。作为检验科医生，要重视与临床的主动沟通，精进岗位技能的同时，加强相关知识的学习和经验积累，不做只对该份标本的检验报告负责的检验者，做对标本背后病人负责的检验人。

专家点评

点评专家：李东良主任医师 联勤保障部队第九00医院肝胆内科

这是一例单纯因溴敌隆中毒引起的凝血功能严重异常，诊断过程并不复杂。但从患者外院发现凝血功能异常到明确诊断历时10天，该案例有三“不幸”：（1）患者及家属否认了杀鼠剂接触史；（2）几位接诊的临床医师对该类毒物中毒的特点缺乏认识；（3）凝血功能异常原因分析受结核基础病干扰。

可案例有三“幸”：（1）检验科相关检测和分析及时而精准，知识储备全面，能综合分析检验结果协助临床诊治。（2）临床与检验密切联系，辅助科室能主动追踪病例积极与临床沟通，临床能及时采纳检验科建议并调整治疗，在毒物结果回报前就开始诊断性治疗，避免延误病情。（3）当地有条件进行毒物检测。这一例小案例很好的体现出了辅助科室协助诊疗的价值所在。

参考文献

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[2]鲁晓霞，刘相兵，马志强，等.溴敌隆中毒误诊为泌尿系感染一例报告[J].临床误诊误治,2016,29(01):16-17.

[3] King N, Tran M. Long-Acting Anticoagulant Rodenticide (Superwarfarin) Poisoning: A Review of Its Historical Development, Epidemiology, and Clinical Management[J]. Transfusion Medicine Reviews,2015,29(4):250-258.

[4] 王奎.溴敌隆中毒误诊为泌尿系结石原因分析[J].临床误诊误治,2015,28(04):61-63.

[5] Feinstein D L, Akpa B S, Ayee M A, et al. The emerging threat of superwarfarins: history, detection, mechanisms, and countermeasures[J]. Annals of the New York Academy of Sciences,2016,1374(1):111-122.

[6]李大鹏，姜波，许剑辉，等. 48例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者的临床分析[J].临床血液学杂志,2013,26(05):309-311.

[7] 宁合法.溴敌隆中毒患者49例维生素K_1治疗分析[J].基层医学论坛,2016,20(32):4619-4620.

[8]中华医学会结核病学分会，《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会．抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议[J]．中华结核和呼吸杂志，2013,36(10):732-736. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.10.007.

[9]闵婕，张颖，李晓强，等.结核合并弥散性血管内凝血一例[J].中华内科杂志,2006(12):1012.

[10] Li Q, Yu W, Qu Y, et al. Acute toxic encephalopathy following bromadiolone intoxication: a case report[J]. BMC Neurology,2021,21(1).

[11] Qian W, He C, Ren Y, et al. Application of nafamostat mesylate for anticoagulation in hemoperfusion therapy in patients with bromadiolone poisoning: Case reports[J]. Heliyon,2023,9(9): e19811.

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编辑：李玲 审校：陈雪礼