胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已被广泛用于2型糖尿病的治疗。伊诺格鲁肽（ecnoglutide）是一种偏向型GLP-1RA受体激动剂，能激活cAMP信号传导，减少β-抑制蛋白（β-arrestin）募集和受体内吞，提高GLP-1RA结合效率，从而达到更好血糖控制和体重减轻的效果。既往在健康受试者中开展的1期试验中，每周一次的伊诺格鲁肽展示出良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。
近期，由南京大学附属鼓楼医院朱大龙教授团队牵头的伊诺格鲁肽相关2期临床试验结果发表于《自然》子刊Nature Communication，研究结果显示，相比于安慰剂，伊诺格鲁肽可显著改善中国2型糖尿病患者的血糖和体重水平，且具有一定的心血管获益，安全可耐受。药明康德内容团队特邀南京大学附属鼓楼医院朱大龙教授解读该研究。
截图来源：Nature Communication
专家解读
药明康德内容团队：本次研究有何创新性发现？对GLP-1RA在2型糖尿病早期患者中有哪些应用？
朱大龙教授：伊诺格鲁肽作为全球临床进展较快的偏向型GLP-1RA，本次研究是国际上较早发布2期临床结论的试验。因为其较少招募β-arrestin，临床前药效显示超越其他GLP-1RA疗法，第20周时，1.2 mg/w的伊诺格鲁肽的糖化血红蛋白（HbA1c）降低效果（-2.39%）， 与其他GLP-1RA疗法在第40周时HbA1c降低效果相当，甚至 超过了某些GLP-1RA疗法第40周时HbA1c降低效果。
伊诺格鲁肽2期和3期研究试验结果，显示对于早期患者的疾病控制得很好，早期应用已经被证实。所以我们有理由相信GLP-1RA在疾病早期患者及日常应用中，会得到临床更多重视和普遍应用。
药明康德内容团队：伊诺格鲁肽为偏向型GLP-1RA，这类型药物作用机制有何特点？与非偏向型GLP-1RA相比，有何异同？
朱大龙教授：2012年，杜克大学Bob Lefkowitz教授因突破性地揭示G蛋白偶联受体内在机制获得诺贝尔化学奖，近期他在 Nature Review Drug Discovery 的采访里提到：偏向型GLP-1RA，理论上有更强疗效或更低副反应的潜质，也是他目前聚焦的主要研究方向之一。
鉴于偏向型的GLP-1RA能够减少与β-arrestin的结合，从而减少介导的G蛋白偶联受体内吞，最大效能的提高cAMP通道上的结合和下游介导，在分子生物学角度上，可实现减毒增效。 在药效上，显示出更低剂量、疗效卓越，或者同水平剂量、疗效更优的结果。当前其他偏向型G LP-1RA的减重效果数据，也与我们研究观察到的结果相似。
药明康德内容团队：治疗第22天即可观察到HbA1c降低，如何解读这一结果？
朱大龙教授：此前，有研究发现某些非偏向型GLP-1RA治疗第4周实现 HbA 1c 较基线下降 0.5%，说明GLP-1RA药物改善血糖情况是比较迅速的，因此，我们想在研究中做进一步验证。 我们设计了多个观测节点，研究伊诺格鲁肽的降糖幅度和速度。结果很好，第22天就已观察到HbA1c较基线下降约0.7%，这一数据与空腹血糖更快的响应也对应一致，初步印证了伊诺格鲁肽在糖尿病改善上又好又迅速。偏向型分子与GLP-1R的结合效率高，对初治患者，临床上看到伊诺格鲁肽对HbA1c在20周降幅更大，且血糖降速更快。这个发现在实际的临床治疗中，还是有意义的。
药明康德内容团队：研究观察到伊诺格鲁肽具有一定的心血管获益，您如何看待这些疗效指标？
朱大龙教授：伊诺格鲁肽凭借其偏向型的机制，在我们主导的3期临床研究中显示，1.2 mg组HbA1c降糖幅度 达2.43%，HbA1c＜7.0%的患者比率达到80.3%，伊诺格鲁肽同期开展的其他两项研究，在减小腰围、血压、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、转氨酶水平等心血管代谢指标上，均体现出对风险因素的有效控制。
关于GLP-1RA的心血管获益，2024年是一个成果丰收年。伴随着相关研究的公布与发表，不仅证实了在超重/肥胖症伴有心血管疾病（CVD）患者中，长期使用某些GLP-1RA可延缓糖尿病的进展，还证实了某些GLP-1RA治疗主要心血管不良事件（MACE）获益独立于体重减轻的程度。糖尿病学界已全新定义了心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病的四个分期，未来患者能从GLP-1RA药物治疗中获得长期广泛的心血管获益。
伊诺格鲁肽凭借其偏向cAMP、继而减少内吞的独特机制，目前的数据显示出减毒增效、乃至CKM治疗方面不可多得的优势，未来有可能成为更适合中国人的降糖 选择。
论文简介
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期试验，纳入中国21家医疗机构的145例成人2型糖尿病患者。所有患者均为单纯生活方式干预（饮食或运动）或口服单一降糖药后血糖控制不佳。研究人员将患者以1：1：1：1的比例随机分配接受3种不同剂量的伊诺格鲁肽（0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg）或安慰剂治疗，每周一次，皮下注射。所有接受随机化分组的患者中，96.6%（140例/145例）完成了为期20周的治疗。基线时，所有患者HbA1c平均水平为8.55%、平均体重73.41 kg、平均体重指数（BMI）26.27 kg/m2。
研究结果显示，所有剂量的伊诺格鲁肽组患者HbA1c呈剂量依赖性降低，降幅均大于安慰剂组，且伊诺格鲁肽组治疗第22天即可观察到HbA1c降低，降低趋势可维持至治疗结束。治疗第134天时，0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg伊诺格鲁肽和安慰剂组平均HbA1c较基线分别降低1.81%、1.90%、2.39%和0.55%，相较于安慰剂组，以上剂量组HbA1c降幅分别为1.26%、1.35%和1.84%，均优于安慰剂组（P＜0.0001）。此外，治疗结束时，伊诺格鲁肽组患者HbA1c降幅并未达到平台期。
▲不同剂量伊诺格鲁肽组和安慰剂组HbA1c较基线变化情况（截图来源：参考文献[1]）
相比于安慰剂组，不同剂量伊诺格鲁肽组在治疗结束时，达到美国糖尿病协会（ADA）推荐的降糖目标（HbA1c＜7%）（68%~84% vs. 21%），以及美国临床内分泌协会（AACE）推荐的降糖目标HbA1c＜6.5%（52%~72% vs. 9%）患者比例均更高（P＜0.0001），且未增加低血糖风险。伊诺格鲁肽组空腹血糖、自我检测餐前和餐后血糖等指标也均优于安慰剂组，并同样显示出明显的剂量依赖性特征变化。
此外，相比于安慰剂组，不同剂量伊诺格鲁肽组患者体重也呈剂量依赖性降低，且降幅显著优于安慰剂组（降低1.57~2.26 kg vs. 增加0.5 kg）（P＜0.0001）。随着伊诺格鲁肽用药剂量的增加，患者体重降低≥5%（具有临床意义的降幅）的患者比例也越高，特别是1.2 mg 伊诺格鲁肽组 患者达标比例为33%，而安慰剂组达标比例仅为3.0%。
研究还观察到伊诺格鲁肽具有潜在的心血管获益，不同剂量的伊诺格鲁肽组治疗结束时，低密度脂蛋白较基线降低0.14~0.42 mmol/L，但与安慰剂组（降低0.09 mmol/L）相比无统计学意义。此外，伊诺格鲁肽组收缩压降低了3.4~6.6 mmHg，而安慰剂组收缩压升高了1.6 mmHg。
安全性方面，不同剂量的伊诺格鲁肽组与安慰剂组患者所报告的不良事件发生率相似（72.2%~78.4% vs. 61.1%），主要为轻中度不良事件，如腹泻、恶心、便秘、高脂血症等，治疗期间未发生3级及以上不良事件、严重不良事件或死亡病例。整体而言，伊诺格鲁肽组安全性特征与既往获批的GLP-1RA特征相似。
文章表示，就现有数据结果来看，相比于其他GLP-1RA，伊诺格鲁肽组可显示出相当或更大幅度的HbA1c降低。相比于安慰剂，0.4 mg、0.8 mg和1.2 mg的伊诺格鲁肽作为2型糖尿病的单药治疗策略，持续治疗20周，均可显著改善患者血糖控制、减轻体重、带来心血管获益。研究结果支持对伊诺格鲁肽开展进一步研究，其有望成为2型糖尿病患者的初始治疗新选择。
参考资料
[1]Zhu, D., Wang, W., Tong, G.et al. Efficacy and safety of GLP-1 analog ecnoglutide in adults with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Commun 15, 8408 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52353-y
撰文 | 医学新视点
编辑 | Swagpp
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