Science：一款PROTAC，降解13种KRAS突变体|kras|细胞系|蛋白

KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因，约17%的实体肿瘤有KRAS突变，包括约90%的胰腺癌、50%的结肠癌和25%的肺腺癌。常见的KRAS突变包括G12C、G12D、G12V等。

在科学家及药物研发人员的多年努力下，KRAS已不再是不可成药靶点，目前全球已有三款KRAS G12C抑制剂获批上市，用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌，但携带G12D、G12V等突变的癌症患者无法获益于这类药物。

近日，来自邓迪大学和BI的科学家团队在Science杂志上发表突破成果，研究开发出了一种名为ACBI3的小分子PROTAC。ACBI3已被证明能够高效且选择性地降解17种最常见的KRAS突变体中的13种。这些发现阐明了一个新的泛KRAS降解概念。

以PROTAC为代表的蛋白降解剂为靶向传统上不可成药的蛋白带来了新的机会。PROTAC分子由3部分组成：靶蛋白binder、linker以及E3连接酶binder。也就是说，PROTAC的一端与靶蛋白结合，另一端与E3连接酶结合。而E3连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，26S蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。

靶向KRAS的PROTAC药物全球范围内已有20款左右分子在研，进展最快的已经进入I期临床（ASP3082）。不过这些药物大多数靶向一种KRAS突变体（G12C、G12D或G12V），少数靶向两种或三种突变体。

靶向所有主要的致癌KRAS等位基因

在这项新研究中，通过结构导向设计，科学家们设计出了ACBI3，一种选择性泛KRAS降解剂，可以有效降解17种最常见的致癌KRAS等位基因中的13种。与抑制剂相比，KRAS降解剂在广泛的KRAS突变细胞系中导致了更深刻（效力提高了10倍以上）和持久的通路调节（导致MAPK信号长期抑制），抑制了癌细胞增殖，这些细胞系覆盖了广泛的肿瘤类型。