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PFS翻倍！突破性小分子药物组合正式获FDA批准！

撰文 | Ranskey

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新发布的数据显示，乳腺癌已经取代肺癌，成为全球第一大癌症。据估计，2020年全球新增癌症人数共计1929万人，其中乳腺癌新发病例高达226万例，约占新发癌症病例的11.4%，在新确诊的患者中，每8名就有1名是乳腺癌患者。在我国，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位列女性恶性肿瘤之首，呈逐年上升且有年轻化趋势。目前，手术结合放射治疗、化学疗法是乳腺癌治疗的主要方式。此外，内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗也是近年来逐步新起的乳腺癌治疗方法。

Inavolisib作为一款潜在“best-in-class”的PI3Kα抑制剂，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。基于Inavolisib具有的这种独特双重作用机制，2024年10月10日，FDA正式批准小分子疗法Inavolisib联合CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant），有望为内分泌耐药、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成年患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。

图1 FDA批准公告截图

Inavolisib获批上市对乳腺癌患者的意义

治疗特定类型乳腺癌患者

Inavolisib已被FDA批准联合哌柏西利和氟维司群用于治疗在辅助内分泌治疗期间或完成后复发的内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。这意味着对于符合这些特定条件的乳腺癌患者，有了新的治疗选择，为那些传统治疗耐药或者复发的患者带来了希望，是一个福音。

此次批准基于关键的III期INAVO120的研究结果，主要终点是根据RECIST 1.1版的研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。

延长无进展生存期

INAVO120研究结果显示，与安慰剂组相比，Inavolisib组患者的中位PFS有所延长（15.0 vs.7.3个月，HR=0.43，P<0.0001）（图2），这一数据显示了具有统计学意义和临床意义的获益。此外，无进展生存期的延长意味着患者在这段时间内病情不会恶化，能够在相对较长的时间内保持病情稳定，提高患者的生活质量，也为进一步治疗争取了更多时间。

图2 Inavolisib治疗乳腺癌的PFS试验结果

提高客观缓解率

两组的ORR分别为为58%和25%，Inavolisib组的客观缓解率明显高于安慰剂组。 这表明使用Inavolisib治疗，更多患者的肿瘤有缩小等积极反应，有助于控制肿瘤的发展，从疾病症状上减轻患者的痛苦，改善患者的健康状况。

中位缓解持续时间延长

Inavolisib组的中位DoR为18.4个月，而安慰剂组为9.6个月。 这意味着Inavolisib治疗后的缓解效果能持续更长时间，使患者在较长时间内受益于药物治疗，减少疾病复发的频率，进一步提高患者的生存质量和生存希望。

降低患者死亡风险

OS的中期分析尚未达到统计显著水平（HR=0.64，p=0.0338），但已观察到明显的积极趋势（NE vs.NE，HR=0.64，p=0.0338），后续将继续随访。 此外，Inavolisib组的6个月、12个月和18个月OS率分别为97.3%、85.9%和73.7%，而对照组分别为89.9%、74.9%和67.5%（图3）。

图3 Inavolisib治疗乳腺癌的OS试验结果

Inavolisib的作用机制优势

高选择性抑制PI3Kα

Inavolisib是一款口服、高选择性PI3Kα抑制剂，对PI3Kα的选择性和效力均高于其它亚型（PI3Kβ/δ/γ）。 这种高选择性有助于精准地针对与乳腺癌相关的PI3Kα靶点，减少对其他亚型的不必要作用，从而可能降低副作用的发生，提高药物的安全性和有效性。

特异性触发突变PI3Kα蛋白的降解

Inavolisib能够特异性触发突变PI3Kα蛋白的降解。 PIK3CA基因突变可导致PI3Kα蛋白突变，从而导致肿瘤生长不受控制、疾病进展和对内分泌治疗的抵抗。 另外，Inavolisib的这一作用机制可以从根源上解决由PI3Kα蛋白突变带来的一系列问题，为治疗PIK3CA突变型乳腺癌提供了独特的治疗途径。

与其他药物的比较和研发进展中的地位

与已上市同类药物比较

此前全球仅有一款选择性PI3Kα抑制剂获批上市，即Alpelisib。 Inavolisib的获批为乳腺癌患者增加了新的治疗药物选择。 不同的PI3Kα抑制剂可能在药物疗效、安全性、患者适应性等方面存在差异，Inavolisib的上市有助于丰富临床治疗方案，未来可以根据患者的具体情况，如基因检测结果、既往病史、身体耐受情况等，选择最适合患者的PI3Kα抑制剂进行治疗。

在研发进展中的地位

在研发进程方面，除了Inavolisib获批上市，还有两款选择性PI3Kα抑制剂处于III期阶段，分别为Taselisib和Serabelisib。 Inavolisib的获批上市使其在同类药物研发中处于领先地位，也为后续其他处于研发阶段的PI3Kα抑制剂提供了借鉴和参考，推动整个PI3Kα抑制剂的研发进程，未来有望有更多更有效的药物问世，进一步造福乳腺癌患者。

总结

Inavolisib是一种口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。总的来说，此次Inavolisib获批，有望为乳腺癌患者带来了新的治疗选择！相信随着临床研究的不断深入，也将会有越来越多的药物或疗法上市为乳腺癌患者带来希望！

参考资料：

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-Inavolisib-palbociclib-and-fulvestrant-endocrine-resistant-PIK3CA-mutated-hr-positive

[2]https://medically.roche.com/content/dam/pdmahub/restricted/oncology/annual-meeting-2024/oncology-annual-meeting-2024-presentation-juric-first-line-inavolisib-placebo-palbociclib.pdf

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责任编辑：Sheep

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