遵义会议前后，在中共中央和红军内部，发生了一场决定红军和中国命运的斗争，结果就是毛主席重新回到领导岗位。在这一过程中，周恩来对确立毛主席在中国共产党内的领袖地位可以说是居功至伟。
1933年1月，博古等人一到根据地，便放了两把火——批“罗明路线”，反“邓、毛、谢、古”。这两把火使王明“左”倾错误在中央苏区各项工作中得以全面推行。
1934年底，博古成立了由他本人、李德和周恩来组成的最高权力机构“三人团”，处置红军战略转移的一切军政事宜。10月初，中央苏区核心区域兴国、宁都、石城一线相继失陷，第五次反“围剿”败局已定。10月10日下午，中央红军不得不踏上了漫漫长征路。
12月1日，红军一路血战，连续冲破敌人四道封锁线。渡过湘江，兵员折损过半，由出发时的8.7万人锐减到3万余人。军中怨声四起，博古方寸已乱，在一筹莫展中一度欲引咎自戕，被闻讯赶来的周恩来等人劝阻。
湘江惨败把红军推到了生死存亡的边缘，周恩来承担了实际的领导和指挥责任，开始对博古、李德执行的“左”倾军事路线怀疑、抵制和批评。
如何摆脱国民党几十万大军的围追堵截，挽救红军，挽救革命？此时的周恩来、朱德不约而同地想到了毛泽东。
1934年12月12日，中共中央在通道临时召开了一次紧急会议。毛主席力主放弃原定计划，改向敌人兵力比较薄弱的贵州前进。这一提议得到了张闻天、王稼祥和周恩来的支持。
会议上，毛主席尖锐指出，继续开向湘鄂西，将葬送整个红军。只有向敌人力量薄弱的贵州进军，才能摆脱困境，挽救红军。但李德坚持不改变红军行进路线，和毛主席争吵起来。
此时，周恩来作为会议主持人和红军军事行动的具体指挥者，他的表态至关重要。他紧锁着浓眉沉默着，成千上万红军战士倒在血泊中的画面，不时浮现在他的眼前，使他内心深处涌起无限的愧疚。他站起来，用坚定的语气说：“毛泽东的意见是对的，当前，我们必须改变进军方向，西入贵州，红军才有一条生路。”
李德一听就火了，对周恩来大声说：“毛泽东否定我的提议，你还支持他！”
周恩来竭力克制住自己的情绪，耐心地劝说：“李德同志，我们的决策要面对现实。情况变了，应跟着改变嘛！”
“你们不执行原定计划，胆小！右倾！怕死！”李德更加生气了。
一向镇定自若的周恩来也激动了：“李德同志，你态度好一点。”
李德见周恩来坚决支持毛主席，最后，只好表示保留个人意见，到了贵州再开会讨论。
1935年1月7日，红军占领了贵州第二大城市——遵义。为了总结第五次反“围剿”以来的失败教训，统一思想，争取红军的光明前途，中央政治局会议就要在这里召开了。
为了开好这次会议，周恩来做了许多工作。他一面调动兵力警戒在遵义的周围，一面为会议准备军事报告。
天亮了，周恩来在朱德、刘伯承后面，第三个到了会场，看着他那疲惫的样子，朱德说：“昨晚你一定又没睡觉。”刘伯承也说：“你那间屋子，等于虚设，我看你几乎没有进屋睡觉。”周恩来笑着回答：“要睡的，开完会我一定好好睡一觉。”
遵义会议，从1935年1月15日开到17日，一共举行了三天。当时的中共中央政治局委员和候补委员，中央红军军团首长，都参加了这次会议，李德作为红军顾问也参加了会议。
会议上，博古对自己的错误轻描淡写，事事强调客观原因，为军事失败作辩护。而周恩来则指出第五次反“围剿”失利的主要原因，是军事领导上战略战术的错误。并从军事指挥执行者的角度作了自我检讨，承担了责任。
最后，周恩来主动请求中央撤换他本人的职务，同时推荐毛泽东出来指挥红军作战。周恩来的态度，最终使党内最高领导核心“三人团”解体。
1935年3月4日，军委决定设立“前敌司令部”，朱德为司令员，毛泽东为政治委员。
周恩来在遵义会议的态度，举足轻重。毛主席曾感慨道：“如果周恩来不同意，这个会开不起来。恩来同志起了重要作用。“（）
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