2024 年是微小 RNA（microRNA）被历史铭记的一年，美国科学家维克托 · 安布罗斯（Victor Ambros）和加里 · 鲁夫昆（Gary Ruvkun）被授予诺贝尔生理学或医学奖，以鼓励其突破性发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的关键作用。
1993 年 2 位科学家在线虫中发现了第一个 microRNA——lin-4，虽然当时没有引起太多关注。但 7 年后第二个 microRNA——let-7 的发现开启了人类理解生命精确调控的大门。直到今天科学家们发现了上千种 microRNA，发现它们在生命发育及多种生理过程中起关键调控作用，使我们更加深刻地认识到生命的复杂性。但 microRNA 的探索还远不止于此，关于 microRNA 还有很多未解之谜等待科学家去探索。下面，小编将通过几篇高水平文献，带大家了解 microRNA 的近期研究进展。
第一篇
哈佛大学医学院陈正一教授课题组发表论文：Targeted genome editing restores auditory function in adult mice with progressive hearing loss caused by a human microRNA mutation
题目：靶向基因编辑恢复了人类微小 RNA 突变导致的进行性听力障碍的成年小鼠的听觉功能
杂志：Science Translational Medicine
发表时间：2024 年 7 月
关键发现：
研究确定了 microRNA-96（MIR96）的突变是导致常染色体显性遗传性耳聋（DFNA50）的原因。
通过筛选不同的 CRISPR 系统并优化 Cas9 表达和 sgRNA 结构，开发了针对 MIR96 突变（Mir9614C＞A）的基因组编辑法。
使用 AAV（腺相关病毒）递送 SaCas9-KKH 变体和 sgRNA，在听力损失发生前（3 周龄）和听力损失发生后（6 周龄）的成年 Mir9614C>A/+突变小鼠中长期改善了听力，且在 3 周龄时注射效果更佳。
SaCas9-KKH 的瞬时表达在注射 12 周后结束，没有 AAV 基因组整合的证据，表明这种体内基因组编辑策略具有良好的安全性。
结论：研究开发了一种双 AAV 系统（AAV-sg-miR96-master），携带针对所有已知人类 MIR96 突变的 sgRNA。由于小鼠和人类 MIR96 序列 100% 同源，这种策略和 sgRNA 选择为长期听力恢复奠定了基础，为 DFNA50 患者由 MIR96 突变引起的治疗发展提供了可能。
第二篇
北京大学杜鹏教授课题组发表论文：A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency
题目：一种植物免疫蛋白通过恢复 microRNA 缺陷而产生广泛抗肿瘤反应
杂志：Cell
发表时间：2022 年 5 月
关键发现：
RDR1 蛋白能够通过靶向细胞周期广泛抑制癌细胞增殖，通过识别并修饰有问题的 AGO2-free microRNA 双链，添加单核苷酸来恢复其 2-nt 悬垂结构，从而修复异常的 miRNA 异构体，提高整体 miRNA 表达，进而特异性地抑制癌细胞周期过程。
在多种人类原发性肿瘤中，3' 末端短 1 个碱受损基的 miRNA 异构体广泛积累。RDR1 通过其核苷酸转移酶活性修复有缺陷的 miRNA，恢复它们对 AGO2 的装载效率，从而提高全局 miRNA 表达以抑制癌细胞周期。
RDR1 蛋白在体外实验中显示出对多种实体瘤和白血病细胞系的抑制作用，并且这种效果在小鼠的多种异种移植肿瘤模型中得到了验证。
RDR1 的广泛抗肿瘤效果可以通过腺相关病毒（AAV）递送来实现，这为开发新的癌症治疗策略提供了可能。
小鼠体内实验验证了 RDR1 的抗肿瘤作用，包括抑制肿瘤的大小、体积和重量，并且能够提高癌细胞中 miRNA 的表达，从而抑制癌细胞的细胞周期。
结论：这项研究揭示了在肿瘤中广泛积累的异常 miRNA 异构体，并开发了一种通过编辑和修复有缺陷的 miRNA 来实现的植物 RDR1 介导的抗肿瘤策略。这些发现为癌症治疗提供了新的视角，即通过利用植物免疫蛋白来修复肿瘤中的 miRNA 缺陷，从而抑制肿瘤生长。
第三篇
北京大学药学院汤新景 & 王倩发表论文：Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy
题目：基于 miRNA 靶向 Lin28 的蛋白靶向降解嵌合体的用于乳腺癌治疗的研发
杂志：Science Advances
发表时间：2024 年 9 月
关键发现：
研究团队开发了一系列基于 miRNA 的蛋白靶向降解嵌合体（PROTACs）-Lin28A-miRNA-PROTACs，这些嵌合体能够高效降解 Lin28A 蛋白。
Lin28A-miRNA-PROTACs 通过泛素蛋白酶体依赖机制有效降解 Lin28A，从而上调成熟的 let-7 家族，抑制癌细胞的增殖和迁移，并增加其对化疗的敏感性。
在小鼠异位肿瘤模型中，Lin28A-miRNA-PROTACs 显著抑制肿瘤生长，尤其是与他莫昔芬联合使用时，进一步促进肿瘤消退。
结论：这项研究为乳腺癌治疗提供了新的思路，Lin28A-miRNA-PROTACs 是一种有效的策略，即通过基于 miRNA 的 PROTACs 来降解 Lin28A 并抑制肿瘤生长，为基于 miRNA 的癌症治疗提供了一个有前景的治疗途径。
第四篇
Sandra Anne Banack 等研究学者发表论文：A microRNA diagnostic biomarker for amyotrophic lateral sclerosis n
题目：肌萎缩侧索硬化症的 microRNA 诊断生物标志物
杂志：Brain Communications
发表时间：2024 年 9 月
关键发现：
研究者从肌萎缩侧索硬化症（ALS）、原发性侧索硬化症、帕金森病以及健康对照组个体的血浆中提取了细胞外囊泡。
利用免疫亲和纯化技术创建了神经富集的细胞外囊泡分数，并使用实时聚合酶链反应（PCR）测量了样本中的 microRNA。
使用机器学习算法和逻辑回归模型确定了诊断准确性，发现了一组包含八个 microRNA 的诊断特征，对 ALS 患者的血样具有高灵敏度和特异性，曲线下面积（AUC）计算为 98%，与对照组有明确的统计学差异。
结论：这八个被识别的 microRNA 代表了与 ALS 一致的疾病相关生物过程，这一诊断特征可作为神经科医生补充当前用于诊断 ALS 临床指标的辅助手段，为 ALS 的早期诊断提供了新希望，并对新药开发产生积极影响。
第五篇
美国华盛顿大学 Luis Francisco Zirnberger Batista 和科罗拉多大学博尔德分校 Andre Levchenko 教授，发表论文：USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development
题目：USB1 是一种调控造血发育的 miRNA 去甲基化酶
杂志：Science
发表时间：2023 年 3 月
关键发现：
USB1 基因突变与嗜中性白血球减少症（PN）的骨髓衰竭综合征有关。尽管 USB1 已知可调节 U6 snRNA 的成熟，但该疾病的分子机制尚不清楚。
研究人员利用 CRISPR/Cas9 技术创建了含有 PN 相关突变 c.531_delA 的 USB1 功能丧失型突变体的人类胚胎干细胞，发现这种突变损害了人类的造血功能。
在血液发育过程中，USB1 突变体中的 microRNA（miRNA）水平失调导致造血衰竭，原因是无法去除 PAPD5/7 添加的 3' 端腺苷化尾。
USB1 突变体细胞种 miRNA 水平失调，特别是在造血过程中，导致关键 miRNA 分子的降解速度较正常情况下更快。
结论：这项工作表明 USB1 作为一种 miRNA 去腺苷酸酶发挥作用，通过去除 miRNA 的 3' 端腺苷化尾来稳定其结构、防止其被降解。通过遗传或化学抑制 PAPD5/7 调节 miRNA 3' 末端腺苷酸化可以挽救 USB1 突变体中的造血功能，表明 PAPD5/7 抑制可作为 PN 的潜在疗法。这项研究为理解 PN 的分子机制提供了新的见解，并为开发新的治疗策略提供了可能。
小结
microRNA 的发现使人类可以从另一个维度了解生命的秘密。microRNA 如同我们体内的一个「隐藏开关」，通过调控基因影响生命进程。但我们对 microRNA 的了解还只是冰山一角，未来更多 microRNA 的发现以及对其机制的探究将使我们更加充分了解 microRNA，以便于将其转化为临床新型诊断工具和治疗方法，造福人类。2024 年诺贝尔奖不只是对 microRNA 领域的肯定，更是拉开了 microRNA 研究新纪元的帷幕。相信未来随着研究的不断深入，microRNA 将会为我们带来更多惊喜。
参考文献：（上下滑动查阅）
[1] Zhu W, et al. Targeted genome editing restores auditory function in adult mice with progressive hearing loss caused by a human microRNA mutation. Sci Transl Med. 2024 Jul 10;16(755): eadn0689.
[2] Qi Y, et al. A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency. Cell. 2022 May 26;185(11): 1888-1904.e24.
[3] Xu J, et al. Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy. Sci Adv. 2024 Sep 20;10(38): eadp0334.
[4] Banack SA, et al. A microRNA diagnostic biomarker for amyotrophic lateral sclerosis. Brain Commun. 2024 Sep 13;6(5): fcae268.
[5] Jeong HC, et al. USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development. Science. 2023 Mar 3;379(6635): 901-907.
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图片来源：图虫创意
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