2024 年是微小 RNA(microRNA)被历史铭记的一年,美国科学家维克托 · 安布罗斯(Victor Ambros)和加里 · 鲁夫昆(Gary Ruvkun)被授予诺贝尔生理学或医学奖,以鼓励其突破性发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的关键作用。

1993 年 2 位科学家在线虫中发现了第一个 microRNA——lin-4,虽然当时没有引起太多关注。但 7 年后第二个 microRNA——let-7 的发现开启了人类理解生命精确调控的大门。直到今天科学家们发现了上千种 microRNA,发现它们在生命发育及多种生理过程中起关键调控作用,使我们更加深刻地认识到生命的复杂性。但 microRNA 的探索还远不止于此,关于 microRNA 还有很多未解之谜等待科学家去探索。下面,小编将通过几篇高水平文献,带大家了解 microRNA 的近期研究进展。

第一篇

哈佛大学医学院陈正一教授课题组发表论文:Targeted genome editing restores auditory function in adult mice with progressive hearing loss caused by a human microRNA mutation

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题目:靶向基因编辑恢复了人类微小 RNA 突变导致的进行性听力障碍的成年小鼠的听觉功能

杂志:Science Translational Medicine

发表时间:2024 年 7 月

关键发现:

  • 研究确定了 microRNA-96(MIR96)的突变是导致常染色体显性遗传性耳聋(DFNA50)的原因。

  • 通过筛选不同的 CRISPR 系统并优化 Cas9 表达和 sgRNA 结构,开发了针对 MIR96 突变(Mir9614C>A)的基因组编辑法。

  • 使用 AAV(腺相关病毒)递送 SaCas9-KKH 变体和 sgRNA,在听力损失发生前(3 周龄)和听力损失发生后(6 周龄)的成年 Mir9614C>A/+突变小鼠中长期改善了听力,且在 3 周龄时注射效果更佳。

  • SaCas9-KKH 的瞬时表达在注射 12 周后结束,没有 AAV 基因组整合的证据,表明这种体内基因组编辑策略具有良好的安全性。

    结论:研究开发了一种双 AAV 系统(AAV-sg-miR96-master),携带针对所有已知人类 MIR96 突变的 sgRNA。由于小鼠和人类 MIR96 序列 100% 同源,这种策略和 sgRNA 选择为长期听力恢复奠定了基础,为 DFNA50 患者由 MIR96 突变引起的治疗发展提供了可能。

第二篇

北京大学杜鹏教授课题组发表论文:A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency

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题目:一种植物免疫蛋白通过恢复 microRNA 缺陷而产生广泛抗肿瘤反应

杂志:Cell

发表时间:2022 年 5 月

关键发现:

  • RDR1 蛋白能够通过靶向细胞周期广泛抑制癌细胞增殖,通过识别并修饰有问题的 AGO2-free microRNA 双链,添加单核苷酸来恢复其 2-nt 悬垂结构,从而修复异常的 miRNA 异构体,提高整体 miRNA 表达,进而特异性地抑制癌细胞周期过程。

  • 在多种人类原发性肿瘤中,3' 末端短 1 个碱受损基的 miRNA 异构体广泛积累。RDR1 通过其核苷酸转移酶活性修复有缺陷的 miRNA,恢复它们对 AGO2 的装载效率,从而提高全局 miRNA 表达以抑制癌细胞周期。

  • RDR1 蛋白在体外实验中显示出对多种实体瘤和白血病细胞系的抑制作用,并且这种效果在小鼠的多种异种移植肿瘤模型中得到了验证。

  • RDR1 的广泛抗肿瘤效果可以通过腺相关病毒(AAV)递送来实现,这为开发新的癌症治疗策略提供了可能。

  • 小鼠体内实验验证了 RDR1 的抗肿瘤作用,包括抑制肿瘤的大小、体积和重量,并且能够提高癌细胞中 miRNA 的表达,从而抑制癌细胞的细胞周期。

结论:这项研究揭示了在肿瘤中广泛积累的异常 miRNA 异构体,并开发了一种通过编辑和修复有缺陷的 miRNA 来实现的植物 RDR1 介导的抗肿瘤策略。这些发现为癌症治疗提供了新的视角,即通过利用植物免疫蛋白来修复肿瘤中的 miRNA 缺陷,从而抑制肿瘤生长。

第三篇

北京大学药学院汤新景 & 王倩发表论文:Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy

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题目:基于 miRNA 靶向 Lin28 的蛋白靶向降解嵌合体的用于乳腺癌治疗的研发

杂志:Science Advances

发表时间:2024 年 9 月

关键发现:

  • 研究团队开发了一系列基于 miRNA 的蛋白靶向降解嵌合体(PROTACs)-Lin28A-miRNA-PROTACs,这些嵌合体能够高效降解 Lin28A 蛋白。

  • Lin28A-miRNA-PROTACs 通过泛素蛋白酶体依赖机制有效降解 Lin28A,从而上调成熟的 let-7 家族,抑制癌细胞的增殖和迁移,并增加其对化疗的敏感性。

  • 在小鼠异位肿瘤模型中,Lin28A-miRNA-PROTACs 显著抑制肿瘤生长,尤其是与他莫昔芬联合使用时,进一步促进肿瘤消退。

结论:这项研究为乳腺癌治疗提供了新的思路,Lin28A-miRNA-PROTACs 是一种有效的策略,即通过基于 miRNA 的 PROTACs 来降解 Lin28A 并抑制肿瘤生长,为基于 miRNA 的癌症治疗提供了一个有前景的治疗途径。

第四篇

Sandra Anne Banack 等研究学者发表论文:A microRNA diagnostic biomarker for amyotrophic lateral sclerosis n

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题目:肌萎缩侧索硬化症的 microRNA 诊断生物标志物

杂志:Brain Communications

发表时间:2024 年 9 月

关键发现:

  • 研究者从肌萎缩侧索硬化症(ALS)、原发性侧索硬化症、帕金森病以及健康对照组个体的血浆中提取了细胞外囊泡。

  • 利用免疫亲和纯化技术创建了神经富集的细胞外囊泡分数,并使用实时聚合酶链反应(PCR)测量了样本中的 microRNA。

  • 使用机器学习算法和逻辑回归模型确定了诊断准确性,发现了一组包含八个 microRNA 的诊断特征,对 ALS 患者的血样具有高灵敏度和特异性,曲线下面积(AUC)计算为 98%,与对照组有明确的统计学差异。

结论:这八个被识别的 microRNA 代表了与 ALS 一致的疾病相关生物过程,这一诊断特征可作为神经科医生补充当前用于诊断 ALS 临床指标的辅助手段,为 ALS 的早期诊断提供了新希望,并对新药开发产生积极影响。

第五篇

美国华盛顿大学 Luis Francisco Zirnberger Batista 和科罗拉多大学博尔德分校 Andre Levchenko 教授,发表论文:USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development

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题目:USB1 是一种调控造血发育的 miRNA 去甲基化酶

杂志:Science

发表时间:2023 年 3 月

关键发现:

  • USB1 基因突变与嗜中性白血球减少症(PN)的骨髓衰竭综合征有关。尽管 USB1 已知可调节 U6 snRNA 的成熟,但该疾病的分子机制尚不清楚。

  • 研究人员利用 CRISPR/Cas9 技术创建了含有 PN 相关突变 c.531_delA 的 USB1 功能丧失型突变体的人类胚胎干细胞,发现这种突变损害了人类的造血功能。

  • 在血液发育过程中,USB1 突变体中的 microRNA(miRNA)水平失调导致造血衰竭,原因是无法去除 PAPD5/7 添加的 3' 端腺苷化尾。

  • USB1 突变体细胞种 miRNA 水平失调,特别是在造血过程中,导致关键 miRNA 分子的降解速度较正常情况下更快。

结论:这项工作表明 USB1 作为一种 miRNA 去腺苷酸酶发挥作用,通过去除 miRNA 的 3' 端腺苷化尾来稳定其结构、防止其被降解。通过遗传或化学抑制 PAPD5/7 调节 miRNA 3' 末端腺苷酸化可以挽救 USB1 突变体中的造血功能,表明 PAPD5/7 抑制可作为 PN 的潜在疗法。这项研究为理解 PN 的分子机制提供了新的见解,并为开发新的治疗策略提供了可能。

小结

microRNA 的发现使人类可以从另一个维度了解生命的秘密。microRNA 如同我们体内的一个「隐藏开关」,通过调控基因影响生命进程。但我们对 microRNA 的了解还只是冰山一角,未来更多 microRNA 的发现以及对其机制的探究将使我们更加充分了解 microRNA,以便于将其转化为临床新型诊断工具和治疗方法,造福人类。2024 年诺贝尔奖不只是对 microRNA 领域的肯定,更是拉开了 microRNA 研究新纪元的帷幕。相信未来随着研究的不断深入,microRNA 将会为我们带来更多惊喜。

参考文献:(上下滑动查阅)

[1] Zhu W, et al. Targeted genome editing restores auditory function in adult mice with progressive hearing loss caused by a human microRNA mutation. Sci Transl Med. 2024 Jul 10;16(755): eadn0689.

[2] Qi Y, et al. A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency. Cell. 2022 May 26;185(11): 1888-1904.e24.

[3] Xu J, et al. Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy. Sci Adv. 2024 Sep 20;10(38): eadp0334.

[4] Banack SA, et al. A microRNA diagnostic biomarker for amyotrophic lateral sclerosis. Brain Commun. 2024 Sep 13;6(5): fcae268.

[5] Jeong HC, et al. USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development. Science. 2023 Mar 3;379(6635): 901-907.

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图片来源:图虫创意

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