前言
中国医药教育协会发起“万例挑—”肺癌靶向治疗多学科优秀病例菁英秀，通过一系列肺癌治疗案例分享，共同探讨肺癌规范化治疗，为广大患者带来福音。本次案例源自2024年7月在广州场举办活动中的一例优秀病例。该案例聚焦于一名表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变阳性晚期肺腺癌伴脑转移的患者，经过伏美替尼一线治疗获得显著疗效，获得性耐药（MET扩增）后加用谷美替尼治疗疾病再次得到控制，最终获得超35个月总生存期（OS）。此病例特邀福建省福州肺科医院胡颖教授分享，福建省福州肺科医院石琴教授对该病例进行深度剖析与点评，为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实际应用提供参考。
患者治疗经过
病例思考
胡颖医生
该例EGFR突变晚期NSCLC合并脑转移和骨转移患者，一线接受第三代EGFR-TKI伏美替尼（80mg QD）治疗，疗效达PR，无进展生存期（PFS）长达23个月。但考虑该患者存在诸多预后不良因素，预后较差，强效治疗药物与联合方案可有效改善病情，故缓慢进展后联合安罗替尼控制病灶，由于不可避免的EGFR-TKI耐药，再次活检发现患者继发MET扩增，患者二线接受伏美替尼联合谷美替尼治疗，疗效达部分缓解（PR），但因谷美替尼治疗出现不良反应，自行停药至今。
该例患者的治疗体现了伏美替尼贯穿全程治疗EGFR突变晚期NSCLC使患者得到长生存获益，且治疗过程中伏美替尼安全性良好。
病例点评
石琴教授
基线低迷，一线第三代EGFR-TKI
实现强势逆袭
本例患者肿瘤异质性强，基线合并有脑转移、携带EGFR L858R突变、TP53突变以及PD-L1表达弱阳性等诸多预后不良因素。基于指南推荐[1]，一线治疗为患者选用了伏美替尼。临床研究数据也为该治疗方案提供了有力佐证，FURLONG研究[2,3]显示，伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变可显著延长患者PFS至20.8个月，对基线有脑转移患者效果亦明显，且安全性良好，正契合该患者需求。治疗后，该例患者疗效评估为PR，PFS达到了23个月，且颅脑转移灶稳定，且该例患者在接受长期治疗过程中未出现不良反应。但该例患者随后出现缓慢进展，更强效的联合治疗方案或能突破瓶颈，遂加用安罗替尼，结果显示亦获得优秀疗效，联合治疗9周期后疗效达SD。但随着治疗时间的拉长，EGFR-TKI耐药情况难以避免，为延长患者生存期并提高生活质量，如何调整后续治疗方案至关重要。
突破EGFR-TKI耐药困境，双靶联合治疗带来长生存希望
EGFR-TKI耐药是难以避免的临床和科学难题，目前，对于既往经三代EGFR-TKI治疗耐药后检出耐药靶点的患者，首先推荐在先前EGFR-TKI基础上联合耐药分子对应的靶向药物[4]。MET扩增是第三代EGFR-TKI常见的耐药机制[4]，多项前瞻性和回顾性研究已经证实，在EGFR-TKI治疗后进展，且伴有MET扩增/过表达的患者中，使用EGFR-TKI联合MET-TKI的有效性[5]。该例患者在耐药后发现MET扩增，经讨论，二线治疗为该患者采用伏美替尼联合小分子MET抑制剂谷美替尼，疗效达PR，但因谷美替尼治疗出现头痛、胃肠道反应、乏力、纳差等不良反应，患者自行停药至今，总生存期超35个月。可见，即使在出现MET扩增导致的耐药性情况下，伏美替尼作为治疗方案的一部分，持续抑制EGFR通路，从一线治疗开始并贯穿整个治疗过程，仍然为患者带来了长期的生存获益。
未来已来：第三代EGFR-TKI治疗新纪元，联合疗法潜力无限
该例患者合并脑转移和骨转移、携带EGFR L858R突变、TP53突变以及PD-L1表达弱阳性等诸多预后不良因素，肿瘤异质性强，对于此类肿瘤异质性强的患者，强效的联合治疗方案或为优选，但随之而来的安全性风险不容忽视。伏美替尼凭其强大的抗肿瘤效果与良好的安全性，在联合方案中表现优异，为此类患者实现长生存带来了新希望。当前，伏美替尼联合含铂双药化疗的试验正在进行中，用于评估EGFR敏感突变NSCLC伴脑转移患者一线使用伏美替尼的疗效与安全性，有望为其提供更优的治疗方案。此外，RC108（新型抗MET偶联药物）联合伏美替尼或联合伏美替尼和特瑞普利单抗，以治疗MET表达的EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的相关临床研究也正在进行中，期待未来更多联合手段的出现，助力EGFR阳性NSCLC治疗更进一步。
病例分享
病例提供专家
胡颖 医生
福建省福州肺科医院肿瘤内科 主治医师、硕士研究生
中国抗癌协会 肿瘤临床药学分会会员
福建省精准医学科技协会会员
2022年度福建省“最美医师”
病例点评专家
石琴 教授
福建省福州肺科医院 主任医师 副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
中国医药教育协会介入微创呼吸分会常务委员
福建省抗癌协会肿瘤内科分会委员
福建省癌痛姑息委员会青年委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会委员
福建省医务志愿者协会医学康复与治疗服务专业委员会常务委员
福州市医学会肿瘤分会副主任委员
福州市抗癌协会第四届理事会理事
参考文献：（向上滑动阅览）
[1] 中国临床肿瘤学会.CSCO非小细胞肺癌临床指南2024年版.
[2] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019-1028.
[3] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Central Nervous System Efficacy of Furmonertinib (AST2818) Versus Gefitinib as First-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC: Results From the FURLONG Study. J Thorac Oncol. 2022;17(11):1297-1305.
[4] 李咏生，孙建国，李梦侠，等．第三代FCFR-TKI 耐药后珍疗策略专家共识[J/CD]．中华肺部疾病杂志(电子版)，2023, 16(2)：145-155.
[5] Mi J, Huang Z, Zhang R, et al. Molecular characterization and clinical outcomes in EGFR-mutant de novo MET-overexpressed advanced non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100347. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100347
编辑：Eureka
排版：Yian
执行：Faline
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