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01

肝病赛道被Biotech拿下

肝病板块正在领涨近期的创新药板块。

随着全球首款非酒精性脂肪性肝炎药物Resmetirom进入上市后第二个季度销售验证日期的临近，以及多个MNC的GLP-1药物NASH关键临床数据即将读出，全球投资者对于肝病这个宏大药物市场的潜力认知正在刷新。

放眼国产肝病颠覆性药物的研发池，不乏好手，而广生堂可能算是其中最耀眼的一个，近期其研发的突破性管线获得了重大认可。

10月14日，广生堂公号宣布两条重磅管线组合——GST-HG131和GST-HG141的临床初期成果被美国肝病研究协会（AASLD）接受，并将在今年11月的年度会议上进行展示。

该管线组合正在不断激发广生堂的潜力和市值波动，而从其内在的机制来看，未来该组合或有望完全颠覆乙肝疾病治疗的潜力，给广生堂带来更大的市值弹性。

乙肝药物的昨日——对DNA病毒的笼统治疗

乙肝是肝炎做最常见的慢性病之一，与甲肝的急性不同，乙肝的治疗通常是为了保证临床上治愈，即让抗原指标转阴，无病毒复制，症状痊愈。但乙肝病毒会长期潜伏在体内。这就是典型的功能性治愈。

患者得乙肝，原因是感染了乙肝病毒——一种非常典型的DNA病毒。DNA病毒相比RNA病毒较好的地方在于它繁殖的方式是复制，而不是逆转录，发生突变的概率相对来说更小。但中间涉及过程依然复杂，但核心还是DNA病毒依靠宿主细胞的细胞核完成复制，依靠细胞质完成装配的过程：乙肝病毒进入细胞核后，负链DNA被修补成为环状双链DNA（cccDNA），DNA经过转录后成为mRNA，mRNA在此时会在HBV逆转录酶的作用下重新合成负链DNA，然后再复制另一条链，最后完成其病毒外壳的组装。

当病毒复制数量够多后，便开始以囊泡形式运出细胞膜，感染其它细胞。从而使得被感染细胞的规模不断增长，人体也随之开始表现出症状。

如果能有效清除cccDNA，那自然可以彻底去治愈乙肝。但目前来说这仍然是困难的。

目前治疗乙肝的主流药物可以从几个方向入手：增强免疫反应和抑制DNA病毒复制。前者而言，比较典型的药物是干扰素（IFN-α），后者的话，比较典型的药物是核苷类药物。

干扰素人体自身可以产生，用来抵御病毒侵袭。而当已经感染病毒时，进行外源注射可以快速提高体内干扰素水平，既可以起到增强免疫应答的效果，也可以起到对病毒自身转录，翻译等过程的抑制。

核苷类药物则是通过干扰病毒自身复制的过程起效：核苷类药物自身是天然核苷酸的类似物，在病毒复制的过程中被病毒掺入，使得其病毒DNA复制过程受到影响。

两种药物各有千秋，不过目前还都只是在较为广谱的，对DNA病毒进行笼统治疗的水平：这也是上一个时代人们对病毒研究并不透彻的体现。随着人们对乙肝类病毒研究更加透彻，新机制的药物就随之应运而生了。

今日之乙肝管线——主打一个特异性

上一个时代中，除了干扰素这种广谱抗病毒药物之外，人们对DNA病毒的研究在于其作为DNA病毒，可以通过抑制复制过程来抑制其病毒的数量，这样疗法的特点很好推导：抑制繁殖，控制病毒数量，慢慢使得病毒减少、转阴。但缺陷也很好推导：起效并不快，停药就容易复发。

下一代药物更被期待的机制，是更加高的特异性，能够更加特异性地去作用于乙肝病毒的某个过程，使得其被杀灭得更快。而广生堂研发的下一代管线GST-HG131和GST-HG141，承担的便是这么一个过程。它们对乙肝病毒有着更加专注的选择性，针对的也不是其DNA的复制等过程，GST-HG141针对的是它在体内生存和自身复制所需要的核衣壳，GST-HG131针对的是它的表面抗原HbsAg，两者机理上的协同性可见一斑。

GST-HG141可以说是全球范围内的潜在First in class，专门针对的就是乙肝病毒的核心部分核衣壳——DNA和包裹着它的多肽。HBV核衣壳由不同基因型之间保守的核心蛋白（HBcAg）形成。HBcAg可以在原核与真核表达系统中过量产生，并在这些系统中组装成衣壳颗粒。因此，只要通过干扰核衣壳的装配过程，就能特异性地阻止病毒的繁衍。

而在全球之前大多数厂商按照该思路研发的抑制剂，都是核衣壳I类抑制剂。而广生堂则另辟蹊径，开发了核衣壳的II类抑制剂：GST-HG141。GST-HG141的独特优势在于不仅能干扰核衣壳的装配过程，还对cccDNA有着非常有想象力的潜在作用：它能通过抑制HBV脱壳作用影响cccDNA的循环补充路径，从源头上遏制病毒池储量，使其逐渐耗竭。

这独特的机制无疑触动了乙肝病毒的根本——细胞中cccDNA的数量，它才是病毒能够不断复制的罪魁祸首。

而GST-HG131同样是全球范围内的潜在First in class，其主要的机制是抑制病毒表面抗原的合成和分泌。换句话说，它主要的作用是抑制病毒自身的装配过程，使其没有蛋白质外壳的包裹，无法合成一个完整的病毒结构。从临床前试验来看，该药具有特异性强的优势：测试的结果中，没有其他测试的DNA和正/负链RNA病毒受到抑制，这表明GST-HG131对抑制乙肝病毒复制是特异性的。

将GST-HG141和GST-HG131结合起来看，一条管线不仅能够干扰HBV核衣壳的装配过程，还能触及到根本的cccDNA数量的遏制，另一条管线则能触及到该病毒外壳的组装，这无疑使得DNA病毒药物治疗的想象力被大大拓宽，通路中可以“下手”的阶段大大增加，使得对DNA病毒的抑制变得多元化。

两条潜在First in class的管线联合打击，让投资者看到了功能性治愈乙肝的曙光。

临床数据的支撑指向成药曙光

机制再优秀，也需要良好的临床数据去相互印证。GST-HG141和GST-HG131的临床II期和IIa试验结果都已经在上月发布了公告，GST-HG141有着较为详细的数据可以解读，GST-HG131的IIa期数据也反映了初步的结果。

GST-HG141的临床数据方面：患者分为三组，分别为GST-HG141的50mg组，100mg组和核苷类药物对照组。不同组之间基线指标无明显差距。最后的主要临床终点，则主要看HBV DNA最终检测是否能低于检测下限——即无法检测到乙肝病毒。而试验组的终点无疑可以让投资者将该药的预期调高：GST-HG141的50mg剂量组、100mg剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到 84.0%和 81.5%，而对照组该数据仅为32.1%。

而起效的时间上，则更是降维打击。治疗两周后，试验组的HBV DNA数量就下降到了原来的十分之一，而根据公开资料，核苷类药物需要服药一年，才能使得HBV DNA转阴，而干扰素如果单独使用的话，只有不到1/3的患者HBV DNA转阴。

此外，GST-HG141还对cccDNA直接的转录产物pgRNA有显著疗效，这是核苷类药物的机制所不可能有的。根据试验组的数据，pgRNA载量下降最高达到原来的约1/32，这个指标的目的是为了观测cccDNA在转录中的耗竭过程。

此外，安全性上，本次试验未发生任何严重的不良反应事件。

GST-HG131的IIa临床数据方面：在第一组的10名受试者中，8名患者是试验组，2名患者是对照组。结果显示，8名受试者中，有7名受试者HBsAg抗原下降程度超过了50%，且治疗时间仅为4周。

从目前初步单药的临床数据来看，两种药物均在自身的机制上起到了极其明显的治疗效应。而广生堂的野望也不止于此，其未来要推出的是“GST-HG131＋GST-HG141＋核苷类药物”的三联疗法。三种药物作用的病毒增殖过程各不相同，联用能够打出怎样的组合拳，非常值得期待。

结语：乙肝在亚洲乃至中国有庞大的患者群，据估计2021年中国仍有4330万人感染HBV。传统药物起效慢，针对性弱，患者急需更有效的药物。在这个方向如果国内能做出一个可以降维打击前代药物的重磅炸弹，那么它的市场空间和临床意义，绝对不弱于一款肿瘤大单品。

（来源：瞪羚社）

02

首例通用CAR-T成功治疗自免疾病

10月4日，邦耀生物等在Cell发表世界首个现货通用CAR-T成功治疗自身免疫疾病的临床结果。值得一提的是，这是国际上首次关于异体通用型CAR-T在治疗自身免疫疾病中获得成功的报道。

此次技术的重大意义在于异体通用技术的突破，为大规模生产CAR-T细胞疗法治疗自身免疫疾病迈出了关键第一步。此前，国外已有多个临床案例表明利用CAR-T可以治愈系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病，但都是仅限于自体CAR-T。

在此背景下，大家愈加认为CAR-T在自免疾病领域的未来潜力巨大。但是药企的研发进展如何，比之实体瘤如何？笔者将带你一探究竟。

从自体到异体通用技术突破，CAR-T在自免领域潜力凸显

以目前CAR-T在自免治疗领域所展现的突出成果来看，其未来的潜力确定性还是很高。

2021年8月5日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学期刊》(NEJM)上发表研究成果，他们采用自体CD19 CAR-T细胞治疗了一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。该患者也成为了世界上首个接受CAR-T细胞治疗的狼疮患者。

2022年9月，Nature Medicine期刊论文报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。

2023年2月，Georg Schett团队等人在《柳叶刀》发表临床研究论文表示，使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一种新的自身免疫疾病——特发性炎性肌病。

2023年12月9日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Fabian Müller博士报告了一项最新研究数据，15名自身免疫疾病患者（8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者）在接受CAR-T细胞疗法后重获新生，他们不再出现症状或不再需要进行新的治疗。

2024年2月，顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表的一项研究显示，针对系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症三类患者，经过CAR-T治疗后，所有患者体内的自身抗体消失，且完全停止包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物的治疗。

2024年10月4日，Nature官网头条发布了邦耀生物等利用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造的异体通用型CAR-T细胞，帮助2名系统性硬化症、1名免疫介导的坏死性肌病患者达到长期缓解……

从最初的系统性红斑狼疮，逐渐延展到特发性炎症性肌炎、系统性硬化症、坏死性肌病等多种自免疾病，CAR-T疗法都表现出治愈性的效果，而且在今年实现了异体通用CAR-T技术的突破，为大规模生产制备和低成本供给提供了支撑。这些标志性的研究，让CAR-T疗法在自免领域的商业化价值愈加凸显，其市场预期也逐步升温。

邦耀生物是如何实现异体通用CAR-T技术突破的？众所周知，异体细胞容易引起机体的免疫排斥反应，邦耀生物使用了CRISPR-Cas9基因编辑工具敲除CAR-T细胞中的5个基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1），这几个基因在免疫系统中扮演着重要的角色，HLA-A和HLA-B主要参与递呈内源性抗原，CIITA确保MHC II类分子的正确表达和呈递外源性抗原给辅助性T细胞，敲除他们可以避免同种异体T细胞引起的移植物抗宿主反应。

实体瘤VS自免疾病，自免CAR-T有望领先取得临床成功

此前，CAR-T已在血液肿瘤领域取得比较多的商业化应用，当下企业研发的热门是实体瘤方向，此赛道患者需求多、市场空间庞大。但由于实体瘤中肿瘤特异性抗原较少、肿瘤微环境复杂、免疫抑制机制等等，造成CAR-T疗法在实体瘤应用中难以研发成功。

而自免疾病则不同，很多自免疾病的致病机制在某程度上与B细胞淋巴瘤有接近之处，比如红斑狼疮是因为B细胞变得异常活跃并攻击身体自身的组织，只不过不同之处在于，B细胞淋巴瘤是B细胞不受控地不断增生和分化形成血液瘤，自免疾病则是B细胞表达异常。不管怎么说都是以B细胞为靶点，大多数自免疾病不存在如肿瘤微环境一样的物理屏障，CAR-T细胞更容易接近和进入。因此，CAR-T疗法从之前的血液瘤转向自免疾病也来的更容易些。

由于此，很多人认为自免疾病是CAR-T疗法较实体瘤更有可能率先取得临床突破的方向。

根据药渡数据，截至目前，自免疾病领域的CAR-T药物管线已超过280个，其中最快的已经进入临床2期，数量有10个。诺华、合源生物、Kyverna、药明巨诺等公司处于前列。不乏之前的血液瘤CAR-T企业拓展自免适应症：

诺华的CD19 CAR-T产品rapcabtagene autoleucel，采用了与已获批的Kymriah相同的CAR结构，用于治疗系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎；

合源生物的纳基奥仑赛申请了新适应症-系统性红斑狼疮血小板减少症；

还有药明巨诺的瑞基奥仑赛也针对难治性系统性红斑狼疮进行研发。

而在实体瘤领域，截至目前，CAR-T药物管线已超过1500个，其中最快的也是进入了临床2期，数量有40个。癌种涵盖肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈部肿瘤等。

小 结

综上所述，虽然从管线数量看，自免领域CAR-T规模比不上实体瘤，但两者的研发进度上却是相当，进展最快的都是处于临床2期，而且从技术难度和发展速度来看， CAR-T在自免疾病领域技术难度较实体瘤低，研发推进快，或许可能领先于实体瘤取得临床成功。

（来源：药渡）

03

边缘Biotech开始CXO化

梦想值多少钱？这要看这个梦想能否成真。

所有的创新药企都有一个“研发梦”，但却并非所有人都能将之实现。尤其是在当下的医药寒冬中。一将功成万骨枯。一款成功创新药背后，必定会有数款失败的药物，这就是创新药产业无法规避的发展规律。

伴随而来的是股价下跌，各种负面情绪也接踵而至。当研发不给力时，企业应该如何自救？对于这道难题，那些不甘沉沦的创新药公司正尝试各种可能。

最新一例，来自嘉和生物：通过与亿腾医药并购重组，嘉和生物股价在一天之内实现股价翻倍。虽然如今股价已经回落，但这对于边缘Biotech公司而言却很有借鉴意义。

对于边缘Biotech而言，寻求CXO转型或是一条理性的出路。

一个标志性事件

在近期沸腾的投资情绪中，嘉和生物“收购”亿腾医药踩在了“嗨点”上，股价在一天之内几乎翻倍。虽然待市场冷静下来后，股价还是不出意外地大幅回落，但也表明市场对于嘉和生物的“自救”动作是买账的。

嘉和生物“并购”亿腾医药，这是港股首宗18A反向并购案。“反向并购”听起来很稀奇，但如果翻译成“借壳上市”那就亲切多了。

根据嘉和生物公告显示，亿腾医药将以合并方式收购嘉和生物，该交易以换股形式进行，在合并后的新公司中原亿腾医药股东占比77.43%，原嘉和生物股东占比22.57%，亿腾医药实际控制人倪昕将成为合并公司的控股股东，占有的股份达37.60%。这一交易完成后，嘉和生物将更名为“亿腾嘉和医药集团有限公司”。

对这样一个“借壳上市”的故事，既有叹息，也有期待。

叹息在于对嘉和生物的惋惜。嘉和生物前身可追溯至2007年12月，惠生控股创立了嘉和生物。2014年1月，沃森生物收购了嘉和生物合共63.58%股权，成为嘉和生物的控股股东。2018年，高瓴资本接过沃森生物手中部分股权，至IPO时，持有嘉和生物总股本29.38%，为公司最大股东。

能让高瓴资本站台就已经是很荣耀的事情，更何况是控股。因此在IPO配售时，嘉和生物受到了投资者的热烈追捧，创下了申请人数近50万的热度，认购倍数达到1247倍，一手中签率仅3%，上市首日市值就超过140亿港元。

结果不承想，嘉和生物上市即巅峰。由于核心PD-1药物上市被拒，嘉和生物股价从巅峰32.20港元一路走低，甚至跌入仙股行列，令人唏嘘不已。公司也在沉沦中逐渐分崩离析，创始人周新华于2022年4月离开嘉和生物，随后便开始大规模裁员。至2023年结束，嘉和生物员工从264人缩减至104人，裁员比例位居国内药企榜首。

2021年—2023年，嘉和生物净亏损超过22亿，把IPO融到的26亿港元烧之殆尽，虽然今年8月，嘉和生物通过当NewCo模式将GB261权益License-out，获得数千万美元首付款，但仍然是杯水车薪，只能不断裁员、不断压缩研发费用才能勉强度日。

反观亿腾医药，作为国内最早的CSO公司之一，现金流稳定且充足。总营收由2018年的14.78亿元增长至2023年的23.04亿元，净利润于2023年达到了3.08亿元，在国内属于妥妥的中型药企。

亿腾医药的发展得益于“拥堵时代”。2012年全球诸多药品面临“专利悬崖”，亿腾医药等CSO企业接手了一部分跨国公司的畅销原研。在那个新药批文积压的年代，国外原研在国内依然销售火爆，亿腾医药由此腾飞。至2023年，亿腾医药手握从礼来引进的希刻劳（头孢克洛）、稳可信（万古霉素），从GSK引入的亿瑞平（丙酸氟替卡松雾化吸入混悬液），至今个个仍旧都是畅销大单品。

不过，自集采开始之后，药品经销商逐渐被剔除出流通环节，CSO的日子并不好过，发展前景也不被看好，以至于5次递表港交所都以失败告终。

一个是逐渐边缘化的Biotech，另一个是急于上市的CSO公司，两者一拍即合。合并之后好处多多，嘉和生物可以借助亿腾医药的商业化销售渠道快速进入市场，亿腾医药则可以获得嘉和生物多达15个项目的在研管线，构建起研发+销售并重有更强综合竞争力的医药公司。

嘉和生物委身CSO公司，也许是别无选择，但在资本寒冬里，却透露出一个资本讯号：转型CXO，或是边缘Biotech新的发展方向。

先行者已经盈利

本来，创新药企业发展的路径应该是Biotech—Biopharma—Pharma，大部分Biotech也确实遵循这一路径发展。但道路是曲折的，在无法保证生存的情况下，一些Biotech开始另辟蹊径。转型CXO成为这些Biotech的首选，研发实力强的转型CRO，形成具备生产管线的转型成为CDMO。

和铂医药和东曜药业是其中的典型代表，在转型CXO后均已经实现盈利。

过去两年，和铂医药的核心研发管线进展不顺，并经历了停临床、卖产品、卖工厂等一系列降本增效措施。但自从2022年11月拆分出诺纳生物之后，和铂医药便找到了扭亏为盈的良方。

诺纳生物手握三个行业领先抗体技术平台：Harbour Mice全人源抗体H2L2平台、全人源重链抗体HCAb平台和免疫细胞衔接器平台HBICE。这三个平台可以通过授权源源不断地产生利润。

截至目前，诺纳生物技术平台在全球已经累积了超过50家跨国药企、生物制药公司、科研学术机构的验证和应用，超过30个合作项目正在推进，并且已有超19个项目进入临床申报阶段。所合作的技术领域，则囊括了ADC、核酸药物、AI制药、双/多抗、mRNA、细胞疗法等最热门的技术，足以体现诺纳生物技术平台的上限极高。

和铂医药也因此于2023年实现了扭亏为盈，足以见得公司研发能力还是很有竞争力的。不过细究之下，和铂医药的走法并不适用于大部分Biotech，因其技术平台有一定的稀缺性，全球范围内屈指可数。而东曜药业的选择，稀缺性指数就没那么高。

2024年上半年，东曜药业实现营收5.21亿元，同比增长59%，净利润3155.9万元，取得上市以来的首次盈利。其中，CDMO/CMO业务实现收入1.14亿元，同比增长144%，增速较产品收入高出100个百分点。

这一切都得益于ADC产品近年来的火爆。

ADC研发热潮之下，催生了CDMO极大的发展机遇。相较于小分子药物、单抗而言，ADC药物生产工艺更为复杂，涉及抗体、毒素、偶联方法以及纯化等一系列技术环节，对ADC药物研发企业的商业化生产能力提出巨大挑战。在较高的生产技术门槛之下，ADC CDMO企业呈现相对较高的稀缺性，只有少数具有开发连接子和细胞毒素能力，能够提供一站式ADC CDMO服务的企业更加屈指可数。

正因为敏锐地认识到这一点，东曜药业坚决地走上了ADC CDMO转型之路，不仅放弃了推到临床Ⅲ期的ADC管线，也放弃了其他所有的新药研发，全面彻底地成为一家CDMO企业。

2024年上半年新增项目20个，累计至115个，新增项目中，17个为ADC；新增2个pre-BLA（上市前临床申报）项目，累计在手8个，锁定未来商业化生产；已签约未完成订单达1.84亿元，同比增长104%；国内外客访次数同比增长100%。

产能方面，东曜药业已建成国内屈指可数的集抗体、ADC原液/制剂于一体的商业化生产线，成为全球少数具备抗体偶联药全产业链的CDMO服务公司之一。生产基地拥有4条（2条抗体，2条ADC）完整的国际一线品牌商业化产线，包括5个原液车间，4个制剂车间；抗体生物反应器总规模突破20000L，ADC原液车间配备数个100L到500L偶联反应釜，达5kg/批偶联规模。

当裁员成为行业主旋律时，东曜药业的CDMO团队人数逆势扩张，同比增长29%至492人，ADC CDMO团队同比增幅27%。

一系列增长的数据证明了东曜药业转型的成功。

门槛正在抬升

Biotech入局CXO，大多是为了在逆境中求生存，盘活闲置产能。自2021年起，这一现象便时常发生，三生制药、复宏汉霖、信达生物和天境生物等都先后成立了CDMO平台承接业务。

在增量时代，这些入局者多少都能有点收获。但时势在变化，而不幸的是，正在朝着不利的方向变化。随着入局者增多，CXO赛道也开始拥挤，整体即将进入存量时代。转型CXO固然已经成为Biotech转型的出路之一，但其中也是存在一定门槛的。

和铂医药之所以能在CRO领域绽放价值，主要是因为其很早就建立了三大平台：Harbour Mice全人源抗体H2L2平台、全人源重链抗体HCAb平台和免疫细胞衔接器平台HBICE；东曜药业之所以能转型CDMO，也是因为公司早期建立的时候，就在工艺开发和商业化生产层面有所布局，而且很早就建立了自己的工厂。

没有这些金刚钻，Biotech即使想要转型CXO也会遭遇不少的困难。Biotech在转型之前，应该审慎评估内部的架构体系及人才配置是否已经做好了这种转变。因为在生物医药产业链中，Biotech作为甲方，是以分子为中心的组织架构，而CXO作为乙方，是以项目为中心的组织架构，一般很难同时保持这两种架构，更不论架构中的人员一下子从被服务方变成服务者后心理和行为习惯的转变。

Biotech和CXO是两种完全不同的商业模式，其背后对人才的能力要求、管理协同也存在巨大差异，这些挑战不是所有Biotech都能处理得好。所以，转型CXO固然是Biotech的出路之一，但也并不是谁都能够轻轻松松成功的，这背后也存在着诸多变数。

（来源：医曜）