“减肥神药”会将减重手术变成历史吗？国内外专家对此怎么看|全国高血压日|减肥|减重手术|医生|柳叶刀|治疗|肥胖症

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国际辩论还不够，更有直播看不停！文末直达直播间，看华西专家如何解读~

整理：王大宝

2024年第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会不久前刚刚结束，本次大会特别设置了一场辩论，由来自美国的肥胖及其治疗领域的权威专家Louis Aronne教授作为正方，为大家讲解当前及未来肥胖管理药物将如何改变治疗格局；来自伦敦国王学院代谢与减重外科主任Francesco Rubino教授作为反方，回顾减重管理百年历史结合实际手术经验，为大家诠释全新的手术治疗视角。医学界内分泌频道特此整理本场辩论的精彩内容与各位读者共同学习分享！

图1.Aronne教授作为正方辩手

Aronne教授开门见山地点明肥胖管理的重要性：肥胖治疗是治疗代谢疾病的“超级英雄”，它可以一条龙式地管理血压、血脂、血糖等多个健康问题，并且在减重与其他疾病之间存在药物剂量反应。

图2.减重越多，获益越明显[1-4]

研究表明，减重5%及以上可以降低2型糖尿病（T2DM）发病率和心血管死亡率，并有效治疗心力衰竭、睡眠呼吸暂停低通气综合征等肥胖并发疾病。基于这些证据支持，Aronne教授预测，未来管理代谢疾病的方式将发生重大变化，优先使用药物治疗肥胖，然后针对特定慢性病使用不同药物，最终达到既不需要很多种类药物也不需要很大剂量药物就能很好地控制患者病情的效果。

SELECT试验表明，使用司美格鲁肽2.4mg/周治疗肥胖症可以降低主要不良心血管事件（MACE）风险20%，其他不良事件也一并减少：如全因死亡率、T2DM发病率（可减少73%）、血压、甘油三酯等[5]。

值得注意的是，对17604名受试者随访4年，其总减重只有8.5%[5]。这意味着在试验中没有对患者进行行为干预，所以减重比预期要少。这些已有的研究对代谢疾病的管理具有深远的提示意义，将在后文进一步展开。

Aronne教授将肥胖比作新的“高血压”[6]，强调像1970年代治疗高血压一样，药物治疗肥胖有效但未被广泛使用。他提倡在肥胖演变成不可逆的并发症前进行治疗，在身体质量指数（BMI）较低的情况下便开始应用较低剂量的药物。

目前很多慢性病患者已逐渐培养起控制体重的意识，并且多样的药物选择可以帮助医生和患者更好地平衡肥胖管理疗效与副作用，使患者更大程度地获益。此处Aronne教授汇总了有望用于治疗肥胖症的药物（图3）。

图3.减重药物的使用和研发现状[7]

此外，从单药治疗到多药联合治疗，人们接受治疗的时间越长，期望减少的体重越多，以减轻20%体重作为最终疗效变得越发常见（图4）。

图4.对比不同药物在临床试验中对患者体重的影响[8]

Aronne教授认为这些数据反映了人们对待肥胖药物的态度改变，这些药物如此受欢迎以至于未来可能会减少肥胖症患者的减重手术需求。

肥胖管理药物的巨大需求与市场反馈

现如今全球范围内的人们对于肥胖症患者治疗认知如何呢？Aronne教授从商业评估角度、学界重视程度、公众关注热度3个角度进行讲解。

商业评估角度

医药销售数据显示肥胖管理药物市场的巨大潜力。目前，司美格鲁肽和替尔泊肽已经出现在美国食品药品监督管理局（FDA）的短缺名单上。拒蒙特利尔银行预测：美国肥胖症患者群体将在未来5年内达到千万级别，到2035年将有1900万人接受肥胖药物治疗[9]。

学界重视程度

学术界也越来越多地关注肥胖及其治疗。例如SELECT试验在2023年美国心脏病协会科学会议上受到广泛关注，其研究结果也发表在《新英格兰杂志》上。美国糖尿病学会现在已经成立了美国肥胖协会，并且正在制定肥胖治疗指南。

公众关注热度

一方面通过谷歌搜索趋势观察到人们对药物的兴趣远大于对手术的兴趣[10]。另一方面美国社会调查显示，约67%的访问者表示如果医生建议，他们将有兴趣尝试减重药物，45%的人对安全有效的减重药物感兴趣，23%对定期注射药物管理体重感兴趣，10%曾接受过药物治疗，4%正处在服用期间[11]。然而，尽管有高比例的人表示感兴趣，实际使用相关处方药的人数却相对较少，这可能与药物的可获得性、成本、医生的推荐等因素有关。

Aronne教授特别提到GLP-1受体激动剂类药物，它不仅能减轻体重，还对心血管、肾脏和肝脏有保护作用，并可能有潜在的神经保护效应[12]。

图5.GLP-1的作用机制示意图以及其对体重独立的健康益处[12]

Aronne教授强调手术和新的抗肥胖药物不是竞争关系，而是协同作用。肥胖症患者手术计划会减少，但不等于消失。未来如何演变，将由Rubino教授进一步讨论。

肥胖治疗的误解和手术治疗现状

Rubino教授同样旗帜鲜明地点明自己的观点：抗肥胖药物不会使手术过时，但而是加速了“减重手术”向“代谢手术”的转变。

图6.Rubino教授将作为反方进行演讲

既往研究显示，减重手术能显著降低肥胖症患者全因死亡率并改善生活质量，且经济效益较高[13]。然而，全球仅有不到1%的符合手术标准的患者接受了手术。Rubino教授认为，这对医学界来说是一个失败，医生应告知患者这一治疗方式，以防止他们发展为更严重的疾病。

Rubino教授团队去年在美国进行的一项调查揭示了公众对肥胖干预措施的认知和选择。尽管调查对象都自认为肥胖，且对药物持开放态度，但绝大多数人依然倾向于选择无监督的饮食和运动。

另一项EMMA研究显示，59%的人认为饮食和运动是治疗严重肥胖（BMI＞35kg/m2）最有效的方式，这反映出公众对生活方式干预的偏好和误解。

图7.2023年调查问卷（左）与2024年调查问卷（右）

Rubino教授指出，人们对于通过散步等简单方式消除肥胖抱有不切实际的期望。他强调，需要纠正这些错误观念，包括肥胖可以在任何阶段轻易逆转的想法。

减重手术能够降低已知的疾病风险，证明过去及现在这种治疗方式有其存在的价值。那么未来肥胖药物会使减重手术过时吗？答案是否定的，Rubino教授讲解了如下理由。

1.肥胖症的病因不明，缺乏根治性药物

Rubino教授通过参考其他疾病治疗发展史（例如消化道溃疡），发现没有任何实例表明，在没有发现治愈疾病的药物情况下，基于证据的有效外科治疗被放弃。他认为，目前肥胖症没有根治性药物，主要是因为肥胖的病因尚未明确。

2.药物不能完全替代手术价值

以冠心病手术为例，尽管现在有多种药物可用，但冠状动脉搭桥（CABG）手术仍然是常见的治疗方法。这说明即使药物是大多数患者的治疗方法，但这并不意味着手术就会“灭绝”。

对比减重手术与药物：

长期疗效和疾病管理

在评价治疗效果时，Rubino教授指出一点，药物可以在几周和几个月内衡量减肥药的疗效，但手术后可以随访数十年来衡量手术的疗效。

Mingrone等人对比了手术与药物治疗T2DM患者随访10年的结果，减重手术（胃旁路手术）组在10年后的平均体重减少约为29%，药物治疗的体重减少效果明显低于手术[13]。

SURMOUNT 2试验中，983名肥胖合并T2DM患者被随机分为3组，分别为替尔泊肽10mg/周或15mg/周治疗组以及安慰剂组，治疗72周之后减重效果分别为替尔泊肽15mg/周组减少14.7%、替尔泊肽10mg/周组减少12.8%，作为对照的安慰剂组减少3.2%[14]。

基于以上研究，Rubino教授认为：

①不同人群的治疗效果存在差异：多个临床试验显示，在T2DM患者与非T2DM患者混合群体中，药物治疗效果存在显著差异。非T2DM患者可能在使用同样的减肥药物时体重减轻更多[15]。

②长期来看手术效果优于药物[13]。

③药物想要达到同手术一样的远期减重效果需要加大剂量，这可能是由于T2DM本身对体重和代谢的影响，使得减肥更加困难。

④手术的潜在优势：手术的效果不仅限于体重减轻，其效果的持久性和在T2DM患者中的高效性可能使其成为一个更可靠的选择，尤其是对于长期和晚期T2DM患者。

此外，Rubino教授强调，肥胖是一个谱系，从超重至严重肥胖，每到达一个体重阶段都面临着新的“目标体重”。对于处于谱系远端的患者来说，达到理想体重的等待时间可能非常长。如果用20年的时间才减掉15%的基线体重，患者受益意义可能十分有限。这些患者可能需要手术结合药物治疗才能更好地获益。

图8.减肥谱系示意图

一石三鸟：不仅减重，还能预防、治愈疾病

图9.手术治疗与T2DM缓解的百年证据[16]

自1925年《柳叶刀》杂志首次报道减重手术缓解T2DM以来，减重手术已被证明不仅能帮助患者减重，还能逆转已罹患的疾病。

术式不影响减重效果

2021年发表于《柳叶刀》的研究发现，药物治疗与手术总体治疗使T2DM缓解的比例为分别为0与37.5%。亚组分析中，胆胰分流术（BPD）的缓解率为50%；胃旁路手术（RYGB）的缓解率为25%。数据表明，减重手术（尤其是BPD）在10年内对T2DM的缓解具有显著效果，而药物治疗效果不明显。Fisher精确检验结果显示，不同手术间的效果差异没有统计学意义（P=0.19）[13]。Rubino教授再次强调，迄今为止减重手术是T2DM患者最有效的治疗方法。

减重手术显著降低死亡率

减重手术不仅适用于T2DM患者，也适用于其他可通过手术缓解的疾病，而且比药物治疗更有效。2019年JAMA杂志发表的研究显示，减重手术显著降低了全因死亡率41%，心衰发病率62%，心脏病发病率31%，中风发病率33%，肾衰竭发病率60%，房颤降低22%[17]。

另一项2021年发表于《柳叶刀》的研究结果显示：在随访30年的时间里，相比于非手术组，减重手术显著改善了T2DM患者的长期生存率；亚组分析提示T2DM患者手术获益高于无T2DM患者[18]。Rubino教授认为这提示未来有必要对肥胖症患者进行危险因素分层，监测并早期识别高危肥胖症患者，以尽早提供减重手术治疗，改善患者的生存质量。

代谢手术的适应证及未来挑战

Rubino教授指出，代谢手术不再仅被视为减肥手段，而是治疗慢性病的有效方法。多年来，Rubino教授的团队通过大量病例积累了丰富经验，能够为患有心力衰竭、慢性肾病、透析和器官移植等高风险患者进行手术，并且仍然能够通过微创腹腔镜手术保持同样的安全性，甚至有可能在这些患者中进行代谢手术的安全性比结肠直肠手术、肾上腺手术、甲状腺手术、胆囊手术更好。

此外，Rubino教授也指出了药物治疗肥胖症的局限性：对于急需减重以挽救生命或改善严重病情的患者，药物治疗无法提供立竿见影的减重效果，而代谢手术可能是一种更有效的选择。

根据英国公共卫生部门的提供的数据，“Bariatric High Risk”（高风险代谢手术患者）的生存率甚至低于很多癌症患者（如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌）。这些等待手术的、有着高死亡风险的肥胖症患者没有被重视，这种医疗现状是非常令人遗憾的。

Rubino教授呼吁重视并行动起来，改变这种医疗现状，未来需要纳入代谢手术评估的患者群体可能有以下特征：高龄、更多合并症、更好的疾病相关风险、更高的麻醉和手术风险、患者性别比例更加平衡等。这对外科医生来说是一个挑战，但同时也意味着代谢手术的潜在益处远超过去所理解的“减重”二字。

最后，Rubino教授呼吁，公众应改变关于肥胖症的认知——这是一种疾病，而不是风险因素，肥胖症往往与患者其他的健康问题共存，因此需要对肥胖症患者进行危险因素分层（如是否合并T2DM），对不同人群提供针对性的临床决策和护理信息。

图10.肥胖症未来的护理与治疗

投票环节：

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参考文献：

[1].Garvey WT et al. Endocr Pract 2016;22(Suppl. 3):1–203.

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[6].Umashanker D, Shukla AP, Saunders KH, Aronne LJ. Is Obesity the New Hypertension? Parallels in the Evolution of Obesity and Hypertension as Recognized Disease States. Curr Atheroscler Rep. 2017;19(8):35. doi:10.1007/s11883-017-0671-0

[7].Jastreboff AM, Kushner RF. New Frontiers in Obesity Treatment: GLP-1 and Nascent Nutrient-Stimulated Hormone-Based Therapeutics. Annu Rev Med. 2023;74:125-139. doi:10.1146/annurev-med-043021-014919

[8].Melson E, Ashraf U, Papamargaritis D, Davies MJ. Int J Obes (Lond). 2024 Feb 1.

[9].Source: Evaluate Pharma; BMO Capital Markets

[10].https://trends.google.com/trends/explore?date=today%205-y&q=bariatric%20surgery,wegovy,%2Fm%2F03bxyx&hl=en

[11].SOURCE: KFF Health Tracking Poll (July 11-19, 2023) PNG

[12].Drucker DJ. The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity. Science. 2024;385(6706):258-260. doi:10.1126/science.adn4128

[13].Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Metabolic surgery versus conventional medical therapy in patients with type 2 diabetes: 10-year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial. Lancet. 2021;397(10271):293-304. doi:10.1016/S0140-6736(20)32649-0

[14].Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. 替尔泊肽once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10402):613-626. doi:10.1016/S0140-6736(23)01200-X

[15].张婷婷, 吴红花, 张俊清. 司美格鲁肽临床应用有效性和安全性与剂量关系的研究进展 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(35) : 2828-2832. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230613-00995.

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[17].Aminian A, Zajichek A, Arterburn DE, et al. Association of Metabolic Surgery With Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes and Obesity. JAMA. 2019;322(13):1271-1282. doi:10.1001/jama.2019.14231

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