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随着免疫缺陷人群的增加以及感染性疾病诊疗水平的提升，侵袭性真菌病（IFD）的临床发病/诊断率呈上升趋势。
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编者按
随着免疫低下人群的日益增加和感染性疾病诊疗水平的不断提升，侵袭性真菌病（IFD）的临床发病/诊断率呈上升趋势。然而，以往IFD的诊断标准主要基于实体器官移植、造血干细胞移植以及艾滋病等免疫低下人群，对于非血液、非艾滋病诊疗专科的患者，仍需要更多个性化的诊疗标准。近期，由欧洲临床微生物学和感染病学会危重症患者感染研究组（ESGCIP）、欧洲临床微生物和感染病学会真菌感染研究组（EFISG）、欧洲重症监护医学学会（ESICM）、欧洲医学真菌学联合会（ECMM）等组成的重症监护室成人患者侵袭性真菌疾病（FUNDICU）协作组，发布了针对重症医学科（ICU）成人患者的IFD共识定义[1]。《感染医线》特邀复旦大学附属华山医院抗生素研究所杨帆教授解读如下。
01
全球IFD疾病负担沉重，识别高危人群是早诊、早治的关键
近年来，侵袭性真菌病（IFD）的发病率呈上升趋势。今年发表于《柳叶刀-感染病》的相关统计数据表明，全球每年有超过655万人受到IFD的威胁，导致超过375万人死亡，其中大多数（约255万例）可直接归因于IFD[2]。这些宏观数据显示IFD给全球带来了沉重的疾病负担。
△全球估计的侵袭性真菌病和慢性肺曲霉病年发病与年死亡人数
IFD的主要高危人群，除了以往定义的实体器官移植与造血干细胞移植受者、艾滋病患者等免疫缺陷人群以外，临床中还有其他高危人群，包括ICU中由侵袭性操作导致的真菌感染，如导管相关的念珠菌血流感染等；还有呼吸科医生经常遇到的慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺癌患者的继发感染；此外，近年来文献报道肺毛霉病、鼻眶脑毛霉病等既往较为罕见的真菌感染有所增加，主要发生于糖尿病、肝硬化等基础疾病的患者，在呼吸道病毒感染后继发曲霉、毛霉感染[3]。
IFD发病率上升主要与以下几个方面因素有关。首先是免疫低下人群的数量增加，除了移植受者、艾滋病患者等免疫抑制人群以外，新冠或流感病毒等呼吸道传染性疾病的流行，在客观上也造成一些有基础疾病的人群免疫受损。
第二是医生对IFD的认知及其诊断技术的提升。较早以前，即使在三甲医院，其病原学鉴定报告除了念珠菌等少数常见菌种以外，大多直接报告“未能鉴定真菌”。随着医院微生物室“软件”和“硬件”的提升，病原学诊断的能力得到明显提升，尤其是分子生物学技术的快速发展，使得真菌鉴定变得更加精准。例如，过去毛霉在临床上很少被鉴定，如今可在肺泡灌洗液标本中鉴定出毛霉，并结合流行病学证据和临床表现，从而可以准确地诊断毛霉感染，这是IFD临床诊疗非常大的进步。
此外，近年来抗真菌治疗药物的选择有所增加，包括唑类、棘白菌素类以及两性霉素B，尤其是两性霉素B脂质体的上市。治疗手段的丰富，使得临床医生的治疗信心增加，从而更加积极地关注真菌感染的诊断。相反，过去缺乏治疗药物的情况下，医生也就不会穷尽办法去发现和诊断真菌感染。
对于ICU患者而言，侵袭性念珠菌病（IC）最常见于导管相关的血流感染，尤其是需要导管置入、长期静脉或肠内营养的患者，或者存在胃肠道功能异常的患者。由于肠道通透性增加、菌群失调等因素导致定植的念珠菌转为侵袭性感染。学术界也提出了口咽/直肠拭子、胃液/尿液/痰等不同标本的念珠菌定植指数（Colonization Index，CI），用于判断IC高危人群[4]。对于ICU患者的侵袭性曲霉病（IA），则需要注意呼吸道病毒感染后的继发感染，无论是新冠还是流感，甚至在2003年的SARS患者中，都有部分重症患者继发曲霉感染，此类患者的病情较重、预后较差，需引起临床重视。
02
ICU中IFD不断增多，新视野关注FUNDICU共识值得期待
此次FUNDICU针对IFD进行了更新，主要立足于促使未来的临床研究能够有更加科学的执行标准。新版FUNDICU共识的背景中指出，目前的临床实践仍是参照2019年颁布的诊断标准，而该标准主要基于血液病患者、移植受者这类传统定义的高危人群。对于非血液科、非移植科的IFD诊断，也需要有适合的标准来执行。FUNDICU发布了针对ICU非粒缺患者的IFD诊断新标准，将有助于临床研究能够有统一的诊断标准，得到的结论也将更加可靠。相信随着该诊断定义在临床研究中发展成熟，未来也会成为临床诊断的标准。
△FUNDICU共识对IFD的诊断（上下滑动查看）
以临床常用的GM试验（半乳甘露聚糖试验）为例，其循证医学证据主要来自血液科、移植科患者，以及艾滋病患者，在没这些疾病背景的患者中，应用传统的IFD诊断标准是否可靠，答案不得而知。然而，在非血液科和非移植科的临床研究或实践中，仍需要应用GM试验来辅助诊断IFD，尽管确实存在循证医学证据的空白或者矛盾。这次FUNDICU针对ICU患者的IFD诊断标准更新，对许多诊断标准有更加具体化的阐述和细分，这也有利于未来进一步验证不同诊断方法的可靠性。
在FUNDICU的新IFD诊断标准中可以获得一些启示。例如，IC的诊断特别强调了静脉导管植入和外科手术的重要性。这里的外科手术主要指腹部手术，因为这类手术对肠道菌群和肠道通透性的影响可能是最大的威胁。此外，还有一些重要的临床证据，比如当怀疑念珠菌血流感染时，需邀请眼科医生检查眼底。另外，关于念珠菌的一些异常影像学证据，过去并不像曲霉那样有明确的定论，但现在也逐渐被提出来了。在IA诊断方面，FUNDICU共识的内容对于非血液科医生而言感触较深，因为近年来无论是新冠还是流感等病毒感染，还是有肺结构病变，如COPD和支气管扩张的患者，以及糖尿病、肝硬化的患者，其IA的发生风险均有所增加。
△FUNDICU共识IC临床诊断路径
△FUNDICU共识IA临床诊断路径
03
继往开来，中国抗真菌治疗领域现状分析
目前，国内外抗真菌药物主要由分为四大类，尽管已有全新作用机制的药物正在进行临床试验且个别已上市，但主流的抗真菌药物仍集中于以下四类：
1
多烯类
作为最古老的抗真菌药物之一，两性霉素B在抗菌谱和抗菌活性上表现卓越，时常被形容为抗真菌药物的“天花板”。然而，其耐受性和组织浓度曾是临床面临的问题。近年来，各类两性霉素B脂质体和其他脂质制剂的出现显著改善了这些问题，特别是组织穿透性。从开始耐受性改善不够好到耐受性较好的真正意义的脂质体的上市，在组织穿透性方面得到了大大改善。因此，在治疗隐球菌脑膜炎时，两性霉素B脂质体已成为首选方案。此外，两性霉素B脂质体对毛霉、镰刀菌等难治性真菌及真菌生物膜也有良好效果[5-6]。
2
嘧啶类
通常作为辅助药物，与两性霉素B等联合使用，在治疗念珠菌感染和隐球菌脑膜炎中表现优异。其在尿道中的高浓度也使其在念珠菌感染治疗中占有一席之地。
3
三唑类
氟康唑对白念珠菌和部分非白念珠菌有效，耐受性好，对隐球菌也有作用。但对曲霉、毛霉等无效，且面临非白念珠菌耐药上升的挑战。然而，通过增加剂量，氟康唑在治疗某些隐球菌感染中仍有价值。伊曲康唑是首个对曲霉有效的唑类药物，但组织浓度低、不良反应多、生物利用度低，临床应用逐渐减少，主要用于浅表真菌感染。伏立康唑对曲霉有强效，口服生物利用度高，但对毛霉无效，且药物相互作用多。近年来，艾沙康唑和泊沙康唑等新药上市，对毛霉有效且生物利用度较高、药物相互作用较少，临床应用逐渐增加。
4
棘白菌素类
主要包括卡泊芬净和米卡芬净，对念珠菌（包括非白念珠菌）作用显著，但近年来报道其耐药性有所上升。
综上所述，面对念珠菌、曲霉等真菌的耐药挑战，我们既期待新药的出现，也需依赖现有的抗真菌药物，尤其是两性霉素B及其脂质体这类传统抗真菌药物在众多真菌菌种的经验性治疗、目标治疗、挽救治疗中发挥巨大作用，特别是在隐球菌性脑膜炎、毛霉、镰刀菌等感染中仍占据重要地位。
专家简介
杨帆 教授
主任医师，医学博士
复旦大学附属华山医院抗生素研究所，医院感染管理科
复旦大学附属华山医院 院感科主任，抗生素研究所临床应用室主任
中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员兼秘书长
中华预防医学会感染控制专业委员会常委
中国医药教育协会感染疾病专业委员会常委
上海市医学会感染与化疗分会候任主委
上海市医院协会医院感染管理专委会副主任委员
上海市医师协会临床合理用药分会副会长
上海市抗菌药物合理应用与管理专委会办公室主任
培元、培英、培微项目专家委员会委员
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文章参考文献：
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视频参考文献：
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