「肿瘤学」还有哪些突破口|免疫|癌症|癌细胞|肿瘤学|表型

很明显，「肿瘤发生、肿瘤表观遗传、肿瘤复发和转移」这些已经是重灾区了，中标率很低。因为和」肿瘤发生、肿瘤表观遗传、肿瘤复发和转移」的标书是最多的，所以希望大家尽量避开，那么还可以写哪些热点呢？我们不得不从「肿瘤的十大特征」开始说。

1) 持续的增殖信号（激活增殖）

2) 逃避生长抑制（逃避抑制）

3) 抵抗细胞死亡（抵抗死亡）

4) 血管新生

5) 侵袭转移

6) 基因组不稳定和突变（基因突变）

7) 促进肿瘤的炎症

8) 能量代谢异常

9) 免疫逃逸

10) 肿瘤微环境

上述肿瘤特征，是著名肿瘤学大牛Douglas Hanahan早在 2011 年的经典综述中就已诞生，而其在Cancer Discovery上，发表了一篇癌症研究综述：Hallmarks of Cancer: New Dimensions，对于肿瘤特征又做了进一步的补充。

摘要（简）：

癌症在其多样性的广度和范围上令人望而生畏，涉及遗传学、细胞和组织生物学、病理学以及对治疗的反应。越来越强大的实验和计算工具和技术正在提供关于癌症所包含的各种疾病表现的大量「大数据」。体现在癌症特征中的综合概念有助于将这种复杂性提炼成一门越来越合乎逻辑的科学，而从这个角度提出的临时新维度可能会为这一努力增加价值，以更全面地了解癌症发展的机制和恶性进展，并将该知识应用于癌症医学。

作者在这篇综述中，首先总结了癌细胞的 10 种能力，包含维持增殖、逃避生长抑制物、抵抗死亡、无限增殖复制、诱导血管进入、激活侵袭和转移、重塑代谢和免疫逃避（如图 1 左）。结合近十余年癌症研究的发展，作者又提出癌症的表型可塑性、非突变性表观遗传重编程、多态性微生物组和细胞衰老可以作为癌症研究的新特征（图 1 右）。

图 1. 左图，癌症的 10 种能力；右图，本文新提出的癌症标志及赋能特征。

接下来作者针对所提出的新的特征做进一步解释：

1. 开启表型可塑性

关于表型可塑性有区分化、抑制分化和转分化几种形式（如图 2）。作者罗列的证据和见解提示，一些细胞在正常分化成熟的过程中，可能被意外阻断，造成细胞无法完成正常的成熟分化过程，然后进入一种「持续复制」的恶性状态。比如 HOXA5、SMAD4、BRAF 和 ATF2 等均可以通过影响细胞去分化过程影响癌细胞的产生或发展；而 RARα、AML1-ETO、TF-SOX10、αKG、IDH1/2、D2 HG 等能够抑制细胞的分化而影响癌细胞的状态；PTF1a、MIST1、SOX9 等又可以参与调控细胞转分化而调控癌细胞。这些研究表明细胞表型的可塑性是癌症产生和发展应该考虑的重要机制。

图 2. 开启表型可塑性

表型可塑性是一种后天的能力，癌细胞通过各种方式破坏细胞向成熟细胞正常的分化，最终发生癌变和引起肿瘤恶性进展。

2. 非突变的表观遗传重编程

临床上慢慢的将癌症治疗和基因突变联系在一起，但是存在一种现象，并非所有癌症患者都存在特定基因突变。也就是说，还存在一种非基因突变的表观遗传变化影响着癌症的发生和发展（图 3）。一个比较典型的例子是实体瘤边缘区域存在可逆性的调控癌细胞的侵袭，「上皮-间质转化（EMT）」来协调这个过程。在这个过程中发现了 SETD1B、SNAIL1、NMDAR 均在 EMT 中发挥调控作用。这些例子表明：非突变性表观遗传重编程将被接受为一种真正的赋能特性，用于促进获得不同于基因组 DNA 不稳定性和突变的标志能力（图 3）。

图 3. 非突变的表观遗传学重编程

3. 多态性微生物组

这里涉及到一个微生物菌群的概念，近些年大量的研究表明菌群对人体健康影响很大，对癌症发生的影响也逐渐被提出来，但这种影响是有害还是有益的，并不能一概而论，但是可以思考，菌群可能影响癌症的发生和发展（图 4）。作者总结了一些研究已经将微生物和癌症联系在一起：比如最近的一项研究揭示了一些问题：某些肠球菌（和其他细菌）菌株表达一种叫做 SagA 的肽聚糖水解酶，它能从细菌壁上释放出粘肽，然后在体内循环并激活 NOD2 模式受体，这又能增强 T 细胞反应和检查点免疫疗法的疗效；肝脏中胆管癌的发展：肠道菌群失调使细菌和细菌产物通过门静脉进入和运输到肝脏，在那里肝细胞上表达的 TLR4 被触发，诱导趋化因子 CXCL1 的表达，从而招募 CXCR2 表达的粒细胞骨髓细胞（gMDSC），这些细胞起到抑制自然杀伤细胞以逃避免疫破坏的作用。

图 4. 多态微生物组

4. 衰老的细胞

癌症的发生和年龄的增长存在正相关，提示伴随年龄变化的一些因素，可能和癌症的发生发展相关。这里作者提出，一些细胞的衰老，可能是促进癌症发生和发展的因素。衰老的细胞会有特定的表型发生，比如释放大量的生物活性蛋白、细胞因子和蛋白酶等。虽然不太确定，但事实证明，填充在特定肿瘤微环境中的其他丰富的基质细胞也有可能发生衰老，从而调控癌症特征和随之而来的肿瘤表型。例如，治疗引起的肿瘤内皮细胞的衰老可以增强乳腺癌模型的增殖、侵袭和转移。因此，衰老细胞被纳入对癌症机制的研究中也是合理的。

小结

通过这个综述的总结，作者建议将肿瘤原有的赋能特征增加四个，并整合到癌症的特征图中（图 5）。这样的建议给探索癌症的发生和发展打开了新的思路，鼓励研究人员发散思维，从多维度尝试找到治疗癌症的办法。