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一．背景

脓毒症是一种严重的感染性疾病，伴随全身炎症反应和多脏器功能障碍，是ICU患者发病和死亡的主要原因，威胁全球健康。最新研究发现，内皮糖萼损伤是导致脓毒症微循环障碍和内皮损伤的重要机制之一，保护内皮糖萼对维持器官功能起重要作用[1]。

二．脓毒症与内皮糖萼损伤


▌2.1内皮糖萼的结构和功能

糖萼是细胞外的多糖结构，通常由糖蛋白和蛋白聚糖组成。内皮糖萼由血管内皮细胞合成，如图1所示，在血管壁结构的内侧，内皮糖萼形成了一道分隔血流和血管壁的屏障[2]。这道屏障的具体成分包括蛋白聚糖（PG）骨架和糖胺聚糖（GAG）侧链[包括硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸软骨素（CS）、硫酸皮肤素（DS）、硫酸角质素（KS）和透明质酸（HA）等分子]，他们共同参与了内皮糖萼的生理功能。此外，内皮糖萼层可以吸附血流中的白蛋白、血栓调节蛋白、抗凝血酶III等物质，发挥更加广泛的生理活性[3]。

图1 内皮糖萼位于血管壁内侧

内皮糖萼的主要功能可以概括为传感器和屏障。内皮糖萼作为血管的传感器，参与血流切应力的机械感觉-机械传导，激活血管一氧化氮的合成，促进血管扩张，改善灌注。作为屏障，糖萼因其结构特征和GAG的负电荷特征，可以阻止大于70kda的分子和阳离子流出血管，也能阻挡细菌、病原体（大多细菌和病毒表面带负电荷）及肿瘤细胞的攻击[2]。此外，内皮糖萼还能参与血管通透性调节、维持血浆胶体渗透压、参与炎症反应，对维持血管的生理功能起到重要作用[1]。

▌2.2 脓毒症中的内皮糖萼损伤

生理情况下，内皮糖萼具有自我修复功能；而脓毒症期间，内皮糖萼损伤加剧，功能失调，导致机体毛细血管渗漏。研究[4]显示，注射内毒素后内皮糖萼的厚度从0.6mm降至0.3mm，同时血浆中GAG成分增加，这为脓毒症期间内皮糖萼降解提供了临床证据。如图2所示，随着研究深入，已经有多条通路证实与脓毒症期间糖萼降解相关，引起内皮糖萼GAG侧链的降解和PG骨架的裂解：

  • 脓毒症期间，体内炎症介质如肿瘤坏死因子-α（THF-α）、血管生成素-2（Ang-2）大量释放，引起白细胞粘附，加剧炎症反应和内皮损伤。

  • 基质金属蛋白酶（MMPs）和去整合素金属蛋白酶（ADAMs）家族的部分成员在脓毒症中激活，引起内皮糖萼的PG骨架裂解。

  • 脓毒症期间，肝素酶-1（HPSE-1）被激活，它促进硫酸肝素多糖降解为短链寡糖，导致GAG从内皮糖萼脱落。

  • 非酶水解途径也会造成内皮损伤，尤其是脓毒症休克患者出现缺血再灌注损伤，活性氧增加，引发氧化应激，进一步加剧内皮糖萼损伤[4]。

图2 脓毒症期间内皮糖萼的变化

内皮糖萼的损伤导致一系列病理变化，血管通透性增加、组织水肿、低血容量等。这些过程的临床表现因受累器官而异：在肺部，内皮糖萼的缺失会导致中性粒细胞粘附性增加，依赖HPSE-1途径，加剧肺损伤和ARDS。在肾脏，实验证明脓毒症期间肾小球HPSE-1的激活和肾损伤同时发生。此外，在胃肠道则体现为炎症及肠道屏障破坏等并发症[4]。

三．维持内皮糖萼完整性，

优化脓毒症管理

脓毒症和内皮糖萼损伤息息相关，保护内皮糖萼的完整性有助于优化脓毒症管理。目前脓毒症治疗包括液体管理、抗感染药物支持、机械通气和辅助治疗方方面面，《拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》[5]中部分治疗建议与糖萼保护策略相一致[1]。

▌3.1液体平衡治疗：人血白蛋白维持内皮糖萼功能

白蛋白作为一种重要的血浆蛋白，具有维持胶体渗透压和血容量的作用。近年来，关于人血白蛋白在脓毒症患者中的应用逐渐受到关注。人血白蛋白在脓毒症患者的液体复苏中可作为有效的复苏液体，尤其在低白蛋白血症患者中，能够改善预后。《拯救脓毒症运动指南》推荐脓毒症和脓毒性休克患者接受大量晶体液治疗时使用人血白蛋白[5]。国内最新《人血白蛋白在危重症患者应用专家共识》[6]指出脓毒症患者使用人血白蛋白进行液体复苏是安全的，并可能降低死亡率；低浓度（4%或5%）和高浓度（20%或25%）的人血白蛋白均可用于脓毒症患者的液体复苏。一项基于MIMIC数据库的回顾性分析[7]纳入11263例脓毒症重症患者，探究人血白蛋白输注对脓毒症预后的影响。如图3，结果显示人血白蛋白联合晶体液治疗组患者28天生存率和60天生存率显著高于仅晶体液治疗组（P均<0.001）。输注人血白蛋白为脓毒症患者带来获益，其机制通过内皮糖萼保护等途径实现。

图3 人血白蛋白输注改善患者生存

最新临床前瞻性研究显示，脓毒症患儿中低白蛋白血症与微循环变化、血管通透性和内皮糖萼降解程度之间存在关联。如图4，和血清白蛋白正常组相比，低白蛋白血症患儿灌注边界区域（PBR，该数据与内皮糖萼厚度成反比，越高代表内皮糖萼越薄）更高（P<0.01）、Ang-2更高（P=0.04）[8]。此外，动物研究显示，和未使用人血白蛋白保护组相比，人血白蛋白溶液保护组豚鼠心脏再灌注后，冠状动脉内白细胞粘附变化更小（P<0.05）、水肿发生率低（P<0.05），糖萼脱落减少，提示人血白蛋白可能通过加强糖萼来维护血管内皮功能[9]。

图4 低白蛋白血症组患者PBR显著高于血清白蛋白正常组

人血白蛋白保护内皮糖萼和维护微循环的重要作用通过以下机制实现[10]：

  • 人血白蛋白的电荷性使其与内皮糖萼紧密结合，缓解血流传导作用力，防止糖萼脱落。

  • 同时，人血白蛋白是决定血浆胶体渗透压的主要因素，有助于维持糖萼层的稳定。

  • 此外，人血白蛋白分子的硫醇基团可清除ROS等自由基，和铜离子结合后可发挥抗氧化作用。

  • 人血白蛋白具有免疫调节功能，可与细菌产物结合并调节细胞因子的产生。

  • 人血白蛋白可输送鞘氨醇-1-磷酸（S1P）到内皮细胞实现保护作用。S1P 通过抑制金属蛋白酶的活性来保护内皮细胞，通过减少 GAG 降解和脱落来稳定糖萼，同时可影响β-catenin等的表达调节屏障功能。

综上，人血白蛋白可能通过内皮糖萼功能保护，以及清除自由基、免疫调节和抗炎作用等途径治疗脓毒症。除了人血白蛋白外，用于液体平衡治疗的新鲜冰冻血浆（FFP）对糖萼具一定保护作用，具体机制有待研究，合成胶体对糖萼是否具有保护作用则鲜有报道[1]。

▌3.2 药物治疗：脓毒症治疗药物对内皮糖萼的保护作用

在脓毒症的药物治疗中，不仅需要针对感染进行抗菌治疗，还需多种药物对患者多方位调整：如皮质激素（氢化可的松）升血压治疗、抑酸药等预防应激性溃疡、胰岛素控制血糖、碳酸氢盐纠正代谢性酸中毒[5]。目前，糖皮质激素、维生素C和硫胺素联合用于脓毒症治疗（通常称为“脓毒症鸡尾酒疗法”）引起了广泛关注。其中，糖皮质激素和维生素C对维持内皮糖萼功能也起到重要作用。

糖皮质激素因其抗炎、免疫调节和血管活性调节等多重作用，在脓毒症治疗中长期受到关注。此外，其对脓毒症的治疗作用可能和内皮糖萼保护途径相关。Chappell等研究[11]通过肿瘤坏死因子诱导的动物模型证明，氢化可的松和抗凝血酶对内皮糖萼具有保护作用。糖皮质激素对内皮糖萼的稳定性有益作用有待在脓毒症患者中进一步验证[4]。

糖皮质激素在脓毒症治疗的使用得到国内外指南推荐[5]。一项回顾性队列研究中发现，在脓毒症休克患者中，如果在使用血管活性药物超过12小时后才开始使用氢化可的松，可能会增加短期和长期的死亡风险，并延长住院时间[12]。这一结果提示，糖皮质激素可能更适合作为早期治疗手段，而非仅用作挽救性措施。2021年《拯救脓毒症运动指南》[5]和2024年更新的诊疗规范[13]对糖皮质激素的应用给出了类似的推荐意见。

新兴鸡尾酒疗法中，维生素C作为强效抗氧化剂，能够清除自由基、减轻炎症反应，并通过增强血管内皮功能和提高对儿茶酚胺的敏感性来改善微循环[14]，近期，维生素C对糖萼的保护作用也得到研究证实。一项纳入了 23例脓毒症患者的随机对照试验结果显示，与安慰剂相比，维生素C输注后患者毛细血管PBR显著较低（即灌注边界区域，值越低代表内皮糖萼层越厚），且6小时内微血管灌注比例更高（微循环更佳）[15]。

然而，高剂量的维生素C输注存在争议，不被指南建议用于脓毒症治疗[5]。目前，鸡尾酒疗法仍然被视为一种探索性的治疗策略，其临床应用需要谨慎考虑。

四． 总结

脓毒症的发生发展和内皮糖萼的变化密切相关，了解脓毒症内皮糖萼损伤相关机制可能为优化脓毒症治疗提供机会。目前的脓毒症治疗手段中，人血白蛋白主导的液体复苏和氢化可的松及维生素C等药物的选择，在维护内皮糖萼完整性、减少微循环损伤，改善患者预后中起到重要作用。未来需要更多的大规模试验来验证这些疗法的有效性和具体机制，进一步优化脓毒症的治疗策略。

专家简介

尹海燕教授，主任医师，博士生导师

暨南大学附属第一医院副院长、危急重症医学部主任、重症医学科主任

  • 全国五一巾帼标兵、广东省先进女职工个人

  • 抗击新冠肺炎疫情-全国三八红旗手、广东省先进个人

  • 广东省杰出青年医学人才、广州市医学重点人才

  • 国家卫健委医疗应急工作专家组成员（重症医学科）

  • 中国女医师协会重症医学专委会常委兼秘书长

  • 中华医学会重症医学分会全国委员

  • 广东省医学教育协会重症医学专委会主任委员

  • 广州市医学会重症医学分会主任委员

  • 广东省医学会重症医学分会副主任委员

  • 广东省医学会肠外肠内营养学分会副主任委员

  • 广东省医师协会休克专委会副主任委员

  • 《加拿大呼吸杂志》、《转化重症医学（英文）》、《重症医学（英文）》通讯编委

谷万杰，博士

暨南大学附属第一医院ICU

  • 以第一作者在中科院1区TOP期刊发表数十篇SCI论文，H指数27，研究成果被国内外指南如SSC脓毒症指南等引用

参考文献：

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审批编码：VV-MEDMAT-111881
审批时间：2024年10月

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