【写在前面】：本期推荐的是由澳门大学等研究团队合作近期发表于ActaPharmacologica Sinica(IF6.9）的一篇文章，揭示青蒿素通过靶向KEAP1抑制阿尔茨海默病模型中的神经元铁死亡。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
背景
铁死亡是一种以脂质过氧化为特征的细胞死亡形式，与阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病有关。最近的研究表明，一线抗疟药物青蒿素可有效对抗AD病理。
研究设计及结果
在本研究中，作者研究了青蒿素对神经元铁下垂的保护作用及其机制。在海马HT22细胞中，青蒿素预处理能够剂量依赖性对Erastin诱导的细胞死亡具有保护作用，其EC50值为5.032 µM，与铁凋亡抑制剂Ferrostatin-1（EC50=4.39 µM）相当。实验发现青蒿素（10 μM）显著增加HT22细胞中Nrf2的核易位，上调SLC7A11和GPX4。敲低Nrf2、SLC7A11或GPX4可抑制青蒿素的保护作用，提示其抗铁死亡作用是通过Nrf2-SLC7A11-GPX4途径介导的。分子对接和共免疫沉淀（Co-IP）分析显示，青蒿素与KEAP1竞争性结合，促进KEAP1-Nrf2复合物的解离，抑制Nrf2的泛素化。海马内注射Imidazole ketone erastin（IKE）诱导小鼠铁下垂伴认知缺陷，在NOR和NOL测试中表现为对探索新物体和新物体位置的偏好降低。青蒿素（5、10 mg/kg, ig）可独立抑制IKE诱导的海马CA1区铁下垂，改善学习和记忆障碍。此外，我们在HT22细胞、原代海马神经元及3×Tg小鼠中证明青蒿素通过KEAP1-Nrf2途径逆转Aβ1-42诱导铁死亡、脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭。
结论
青蒿素是一种新的神经元铁死亡抑制剂，可靶向KEAP1激活Nrf2-SLC7A11-GPX4通路。
图文摘要
【前言】
铁死亡是一种独特的受调节细胞死亡形式，由铁代谢中断导致不受限制的脂质过氧化。多年来，有报道称铁下垂在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的病理过程中具有重要的调节作用。据报道，具有抗铁下垂活性的化合物，如维生素E和铁螯合剂对AD患者有保护作用。因此，抑制铁下垂是一种很有希望的治疗AD的方法。
Nrf2是一种细胞抗氧化反应转录因子，也调节抗铁凋亡基因，Nrf2在生理条件下与细胞质中的KEAP1结合，被CUL3泛素蛋白酶系统降解。据报道，一些小分子与KEAP1的BTB和Kelch区域共价结合，导致KEAP1-Nrf2复合物被破坏，从而促进Nrf2的核易位。
众所周知，青蒿素具有抗疟作用，其显著的抗炎和抗氧化特性也被广泛报道。作者前期研究发现青蒿素因其抗炎、神经保护和清除淀粉样蛋白的作用而改善AD。大量证据表明，青蒿素能够激活Nrf2表达，支持其抗铁下垂的潜力。然而，青蒿素激活Nrf2的确切机制及其在抑制铁下垂中的作用尚不清楚。
在本研究中，作者首次在体外和体内证明了青蒿素对半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡的抵抗作用，并且这种保护作用是通过Nrf2-SLC7A11-GPX4途径介导的。作者还在AD细胞和动物模型中提供了青蒿素对神经元铁下垂的保护作用的证据。此外，还阐明了青蒿素激活Nrf2的机制。上述结果支持青蒿素作为一种潜在的铁下垂抑制剂，并为青蒿素治疗AD的机制提供了新的见解。
【结果部分】
1.青蒿素抑制半胱氨酸剥夺诱导的铁下垂。
2.青蒿素激活Nrf2-SLC7A11-GPX4通路。
3.青蒿素通过Nrf2-SLC7A11-GPX4途径抑制铁下垂。
4.青蒿素与KEAP1竞争性结合，促进Nrf2稳定。
5.青蒿素可在体内预防ike诱导的神经毒性。
6.青蒿素通过KEAP1Nrf2途径减轻Aβ1−42诱导的铁下垂。
【结论与讨论】
综上所述，作者首次证明了青蒿素可以通过靶向KEAP1激活Nrf2-SLC7A11-GPX4通路来保护神经元免受铁亡的影响。这项工作有助于更好地理解青蒿素在神经元铁亡中的调节作用，并为其在AD治疗中的应用提供了额外的机制见解。
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