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难治性NMOSD让人头疼？抗IL-6R疗法来支招。

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种可累及全年龄段的由T/B细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病，其中儿童患者约占3%～5%[1]，在临床症状方面与成人患者存在差异，具体表现为视力损害常常更为严重，发生视神经炎平均1.3年后即可出现严重视力障碍，60%患者最终失明[2,3]，因此必须在发病后尽早控制复发，避免疾病导致的不可逆性损伤，尤其对于正处于生长发育期的儿童患者，往往需要采取更为积极安全且稳定有效的治疗药物。

近期，来自广州市妇女儿童医疗中心的一例11岁起病的NMOSD儿童患者的诊治经历发表于《Frontiers in Immunology》（IF 7.3）上[4]，虽然病程不长，但病情进展相当迅速，且在治疗上可谓“一波三折”：在确诊NMOSD后的2年内从口服糖皮质激素、吗替麦考酚酯更换至B细胞耗竭剂利妥昔单抗治疗，期间规律接受免疫球蛋白治疗，反复数次更换治疗方案之下即使B细胞耗竭仍有反复发作，发作6次后患者双眼视力严重受损，最终在引入萨特利珠单抗的情况下维持14个月未再复发，视功能未再恶化，且未发生过敏反应或不良事件。

病例介绍

患者女性，11岁。

2020年3月，患者右眼视力出现快速进行性下降（第1次发作），10天后前往广州市妇女儿童医疗中心，查体示右侧瞳孔直径5mm，左侧3mm，右眼已完全失明，无光感，左眼视力（visual acuity，VA）为1.5。

完善实验室检测后示血清和脑脊液AQP4抗体中均为阳性，滴度分别为1：1000和1：3.2，同时白细胞介素-6（IL-6）在脑脊液和血清中均明显升高，脑脊液中为136.05 pg/ml，血清中为 58.14 pg/ml（正常参考范围为0-8.88 pg/ml）。视觉诱发电位显示双侧P100振幅降低，潜伏期正常，右侧更严重，且脑部、眼眶及脊柱内均发现病灶。

图1 发病时脑MRI：脑桥（A图）、中脑（B图）、内囊后肢（C图）、额叶和顶叶皮质下白质（D图）均出现无强化的T2高信号病变

图2 发病时眼眶MRI：A图示眼眶T2加权轴位成像上可见双侧视神经广泛纵向的T2高信号病变，B图示T1钆增强成像上可见双侧视神经明显强化病灶

图3 发病时脊柱MRI： T5~T6平面无强化的T2高信号病变

结合患者临床症状、AQP4抗体结果、MRI影像学结果及视觉诱发电位，患者诊断为AQP4抗体阳性NMOSD。

确诊后予以静注甲泼尼龙冲击（intravenous methyl prednisolone，IVMP）联合免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗。但视力仍继续恶化，左眼视力从1.5降至0.25，同时脑部出现新发病灶。随即予以蛋白A免疫吸附（immunoadsorption，IA）治疗，接受三次IA治疗后左眼视力改善至0.6，右眼从无光感改善至“70cm处可数指”，血清AQP4抗体滴度从1:1000降至1:100，病灶炎性浸润消失，但脑及眼眶MRI病灶及损害仍明显。患者本次出院后继续口服泼尼松，复诊时行光学相干断层扫描检查显示视网膜神经纤维层和神经节细胞层变薄。

图4 经IA治疗后：A图：脑MRI示额叶、顶叶和枕叶的皮质下和深部白质、双侧丘脑出现新发T2高信号病变；B、C图：眼眶MRI T2加权成像示左侧视神经消失，右侧视神经萎缩，T1钆增强成像示病灶无强化；D图：脊柱MRI示病灶基本消失

在2020年7月至2021年12月这17个月的时间里，患者经历了4次复发，右眼视力最严重时降至无光感，左眼视力降至仅能识别指数，视神经MRI可见新的病灶，复发急性期给予静脉IVMP联合IVIG治疗，维持期先后予利妥昔单抗静脉输注，规律IVIG（400 mg/kg/月）及吗替麦考酚酯口服维持治疗（剂量从250 mg/天增至750 mg/天），定期监测外周血中CD19+B细胞维持耗尽状态。在2021年12月第5次发作时，患者接受利妥昔单抗治疗出现过敏反应，遂停用，此次复发后视力左眼最佳维持在0.8，右眼最佳维持在光感存在。血清AQP4抗体滴度维持在1:100至1:320。2022年1月，此时患者外周血CD19＋B细胞处于基本耗竭状态，但患者再度复发（第6次发作），右眼视力降为无光感，左眼视力下降至0.05。

此时患者病程已近2年，采用了多种维持治疗手段，在B细胞耗竭的情况下仍有频繁复发，双眼视功能断崖式下降。为挽救患者视力，2022年2月，开始启动萨特利珠单抗作为维持治疗，在第0、2、4周皮下注射120 mg/周，随后每4周注射一次，由患者父母为其进行居家注射。

首次使用萨特利珠单抗1个月后，患者右眼改善至有光感，治疗4个月后，血清AQP4抗体转阴，治疗5个月后口服泼尼松（35mg/天）剂量逐渐减少。截至2023年4月，患者在启动萨特利珠单抗后14个月内未再复发，双侧视神经病灶已消失。并且在萨特利珠单抗治疗期间未发现过敏反应或感染、血细胞减少或肝功能障碍等不良事件。

图5 A、B图：2021年10月第5次发作时眼眶MRI T2加权成像示左侧视神经病灶，T1钆增强成像示病灶强化；C、D图：2023年4月经萨特利珠单抗治疗14个月后，眼眶MRI显示双侧视神经病灶消失

图6 患者发病后症状变化及治疗方案变化

病例讨论

本病例报道了1例儿童期起病，以急性视神经炎为突出表现且频繁复发的AQP4抗体阳性NMOSD患者的救治经过。患者在首次发病时视力损伤进展迅速，仅10天右眼已完全失明，在IVMP联合IVIG治疗下视力恢复不佳，并出现左眼视力断崖式下降。据《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》(2021版)，对于中重度发作的NMOSD患者，早期血浆置换/IA或与IVMP联合应用对促进长期临床功能残障恢复有益[5]，因此引入IA治疗，患者血清AQP4抗体滴度从1:1000降至1:100，视力障碍得到改善。在首次发作后不到半年（约4个月）患者再次复发，在随后近2年（21个月）的时间内，维持治疗方案从前期口服小剂量糖皮质激素治疗，升级为B细胞耗竭剂利妥昔单抗联用吗替麦考酚酯，即使B细胞基本耗竭的状态下，2年内发作5次，经积极的免疫治疗患者视力虽一度好转，但整体仍呈下降趋势。

为阻止视功能继续恶化，第5次复发时在口服MMF及小剂量激素维持治疗下，引入萨特利珠单抗，1个月后患者视力即有所好转，4个月后AQP4抗体转阴，双侧视神经病灶消失[4]，在治疗14个月期间患者年复发率降至0，右眼视力改善，左眼视力未再恶化。萨特利珠单抗治疗期间未出现过敏反应或感染、血细胞异常、肝功能损伤等不良反应，疗效与安全性得到双重保障。

NMOSD相关视神经炎的功能恢复窗口较窄，如发病3个月后视力仍未恢复此后就很难再有改善[6]。本例患者前期使用多种治疗药物仍未能避免视力下降佐证了这一点，MRI上显示视神经萎缩、光学相干断层扫描显示视网膜神经纤维层和神经节细胞层变薄，此时挽救视力难度进一步加大，但起病约2年后引入萨特利珠单抗，患者仍可在视力保持稳定的基础上有所恢复，这与IL-6在NMOSD病理过程中的关键作用密切相关。

水通道蛋白4（Aquaporin 4，AQP4）主要分布于CNS的星形胶质细胞、室管膜细胞和视网膜Müller细胞，有动物实验表明，AQP4肽免疫可促进小鼠视网膜血管渗漏，破坏血眼屏障功能，而且这种破坏效应由IL-6介导，应用抗IL-6R抗体（MR16-1）可通过抑制IL-6信号通路来抑制渗漏，抑制视网膜Müller细胞上由AQP4蛋白导致的慢性炎性损害，从而保护血眼屏障功能[7]。萨特利珠单抗作为一种新型IL-6R抑制剂，可全面阻断IL-6信号通路，以此保护血眼屏障、恢复视功能，在其III期临床研究SAkuraSky（联合基线免疫治疗）和SAkuraStar（单药治疗）中，通过斯内伦视力表（Snellen Chart）对视力进行评估后发现，相较于安慰剂组的患者视力恶化，萨特利珠单抗治疗组患者在治疗24周时视力有改善趋势[8,9]。

在本例患者病程中，视力逐级下降与频繁复发密切相关，因此中止复发是保证视力不再恶化的前提。本例患者在第一次复发时使用靶向CD20的B细胞耗竭剂利妥昔单抗（rituximab，RTX）防止复发，据此前研究RTX可降低NMOSD平均年复发率和扩展残疾状态量表评分，但仍有部分患者即使B细胞耗竭仍有复发，本例患者就是其中之一，其接受RTX治疗后2个月B细胞已耗竭却仍未能避免复发。分析其原因，NMOSD中的AQP4抗体由CD19intCD20−CD27+CD38+ 浆母细胞以IL-6依赖性方式分泌，此类细胞表面不表达CD20，不能被RTX耗竭，因此造成对RTX的耐药性，此外输液相关不良反应也是RTX使用过程中常见的不良事件，本例患者在第2个疗程的RTX治疗中出现过敏反应，因此不得不停药。在分泌AQP4抗体的短寿命浆细胞或长寿命浆细胞表面均广泛表达IL-6R[10,11]，以此为靶点能更持久地遏制AQP4抗体的产生与分泌，从而稳定且高效地阻止患者复发，这也是萨特利珠单抗应用期间患者在14个月内未曾复发的重要原因。

专家述评

难治性NMOSD一直是神经科医生面对NMOSD时有待解决的治疗难点，本例儿童患者以快速进展的视力进行性下降起病，起病时患者血清和脑脊液中AQP4抗体滴度、IL-6水平均明显升高，此前就有研究提示NMOSD中脑脊液IL-6水平与病情严重程度呈正相关，而AQP4抗体滴度可能与发作期病情严重程度相关，这可能是本例患者病情快速进展的原因。

本例患者确诊NMOSD后，即使应用小剂量糖皮质激素、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯和规律静脉注射免疫球蛋白等多种方案预防复发，即使B细胞几近被耗竭，仍有频繁复发，患者视力严重受损。为中止复发、挽救视力，在病程约2年时启动萨特利珠单抗，此时正值该药物在国内上市不久，在启动萨特利珠单抗后，联合吗替麦考酚酯及小剂量口服泼尼松的治疗方案下，14个月内患者维持无复发，期间APQ4抗体水平转阴、视神经病灶消失，阻止了视力的进一步恶化，且未发现安全性问题。NMOSD反复发作可导致残疾不断累积，对于此类视力障碍明显进展的难治性NMOSD儿童患者，应在确诊后尽早干预，为患者尽早确定稳定、高效的治疗方案，争取为其保留足够的视功能，避免严重和持久的视觉和神经系统后遗症，防止低视力甚至双眼失明的出现给患者生活造成更加严重的影响。

专家简介

李小晶 教授

  • 广州市妇女儿童医疗中心 神经内科主任医师，病区主任

  • 广州医科大学儿科学院教授

  • 中华医学会广东省神经内科分会委员

  • 中华医学会广东省神经内科分会免疫学组委员

  • 广东省医师协会神经内科分会委员

  • 广州市医师协会神经内科分会委员

  • 广州市女医师协会儿童早期发展专业委员会常务委员

  • 广东省神经科学学会理事

  • 中华医学会儿科学分会神经学组抽动障碍协作组—广东站（广东省抽动障碍协作组）委员

  • 中国抗癫痫协会及广东省抗癫痫协会会员

  • 广东省卫生经济学会医共体分会儿科专委会常委

参考文献：

[1].Akaishi T, Nakashima I, Takahashi T, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders with unevenly clustered attack occurrence[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(1).

[2].Pena J A, Ravelo M E, Mora-La C E, et al. NMO in pediatric patients: brain involvement and clinical expression[J]. Arq Neuropsiquiatr, 2011,69(1):34-38.

[3].中华医学会儿科学分会神经学组.儿童神经系统疾病糖皮质激素治疗专家系列建议之三——视神经脊髓炎谱系疾病的治疗[J].中国实用儿科杂志, 2022(005):037.

[4].Li Xiaojing, Wu Wenlin, Zeng Yiru, et al.Satralizumab as an add-on treatment in refractory pediatric AQP4-antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report[J].Frontiers in Immunology.2023(14):1257955.

[5].中国免疫学会神经免疫分会,黄德晖,吴卫平,等.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(6):14.[6].Zhou L, et al. A Longitudinal Comparison of the Recovery Patterns of Optic Neuritis with MOG Antibody-Seropositive and AQP4 Antibody-Seropositive or -Seronegative for Both Antibodies. J Ophthalmol. 2022 Mar 22;2022:4951491.

[7].Yoshichika Katsura, et al. Clarification of blood-retinal barrier on AQP4-peptide immunized mice.2023ECTRIMS-ACTRIMS.

[8].Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. N Engl J Med, 2019,381(22):2114-2124.

[9].Traboulsee A, Greenberg B M, Bennett J L, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet Neurol, 2020,19(5):402-412.

[10] Fujihara K, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[11] Nguyen DC, et al.Front Immunol. 2019 Sep 11;10:2138.

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