前言

Trop-2在乳腺癌等多种实体肿瘤上皮细胞中高表达1,2，已成为ADC开发中炙手可热的新兴靶点。目前，以戈沙妥珠单抗（SG）为代表的Trop-2 ADC是乳腺癌领域最具前景的创新疗法之一，且率先在晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗取得重大突破，改善了此类患者的治疗结局3。随着后续SKB264、Dato-DXd等Trop-2 ADC的出现以及研究的不断深入，Trop-2 ADC的安全性问题受到了广泛关注，其中血液学毒性为主要剂量限制性毒性之一，更是备受临床瞩目。据此，医脉通特邀河北医科大学第四医院马力教授梳理Ⅲ期临床研究数据，深入盘点不同Trop-2 ADC在mTNBC治疗中的血液学毒性特征，以期为此类药物的安全使用以及临床管理带来启示。

本文要点撷萃：

血液学毒性是Trop-2 ADC的限制性毒性之一，通过了解不同Trop-2 ADC在mTNBC治疗中的血液学毒性特征，有助于临床医生制定更加个性化和优化的治疗计划，确保患者在获得疗效的同时，减少不必要的副作用，提高整体治疗体验。

“定期监测、积极预防、及时干预”是Trop-2 ADC血液学毒性管理的核心策略。在治疗前应对患者进行全血细胞计数检查；治疗期间需定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药；对于出现血液学毒性的患者，需根据严重程度予以对症处理，并适时调整药物剂量或治疗计划。

重视ADC脱靶毒性，

警惕Trop-2 ADC不可忽视的血液学毒性

在评估ADC药物的安全性时，我们着重从两个关键维度进行探讨，一是靶向特异性毒性，即靶毒性，二是脱靶毒性。靶毒性通常是指ADC药物对表达靶抗原的正常组织产生杀伤效应而导致的毒性作用；脱靶毒性则是指未表达靶抗原的器官/细胞中出现的药物毒性。与靶毒性相比，脱靶相关不良反应可能是产生ADC药物毒性的主要因素4。

Trop-2 ADC脱靶毒性的发生主要与其结构组成和作用机制有关，包括抗体的亲和力、连接子的稳定性和载荷的细胞毒性等。从现阶段的临床研究来看，其脱靶毒性涵盖血液学毒性、消化道毒性等5-8，其中血液学毒性是关键的剂量限制性毒性之一，包括全血细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，通常与载荷的细胞毒性相关，需要引起临床重视。另外，鉴于不同Trop-2 ADC，如SG、芦康沙妥珠单抗（SKB264）、Dato-DXd的药物结构不同，不良反应发生情况也存在较大差异，因此，了解每种Trop-2 ADC的特定血液学毒性特征对其安全使用至关重要。

Trop-2 ADC不良反应谱各异，

血液学毒性总体可控

SG中性粒细胞减少较为常见，血液学毒性易控易管理

SG是一款First-in-class的Trop-2 ADC，由可裂解连接子CL2A将人源化IgG1单克隆抗体hRS7与细胞毒性药物SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联而成。基于Ⅲ期ASCENT研究的积极结果，SG先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）以及中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，为mTNBC患者二线治疗提供了新的治疗选择。同时，SG也累积了很多真实世界研究证据，疗效与安全性得以与该研究数据互相验证。

在ASCENT研究3,5中，SG组 (n=258)发生的任何级别血液学毒性包括中性粒细胞减少（63%）、贫血（34%）、白细胞减少（16%）、血小板减少（5%）、中性粒细胞减少性发热（6%）；最常见的≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）主要以血液学毒性为主，包括中性粒细胞减少（51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）；尽管SG组血液学毒性发生率更高，但两组总体停药率相似（均≤5%），SG组的减药率甚至低于医生选择治疗（TPC）组（22% vs 26%）。另外，在发生率更高的中性粒细胞减少方面，SG组和TPC组≥3级此类首次事件发作的中位时间分别为21天和14天，单次发作的中位持续时间分别为6.0和6.5天5；并且在第一个治疗周期的第一天后，通过药物剂量调整及给予患者粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗，SG组≥3级中性粒细胞减少发生率可显著下降（≤5%）3。所以总体来看，SG具有可控的安全性，血液学毒性为其常见的毒副作用，其中中性粒细胞减少发生率最高，更受临床关注，但该毒性可控易管理，大部分患者通过剂量调整、对症处理即可缓解。

表1 ASCENT研究安全性数据

其他Trop-2 ADC血液学毒性发生情况

近年来，一些新型Trop-2 ADC药物也在乳腺癌领域展开研究，并逐步进入大众视线。其中SKB264由人源化抗TROP2单抗，通过优化的CL2A连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（自研毒素小分子T030）结合而成，而Dato-DXd则是由人源化IgG1抗体、拓扑异构酶I抑制剂DXd和可裂解连接子偶联组成。

2024年ASCO大会报道的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究6显示，SKB264治疗局部复发或mTNBC最常见的≥3级TRAEs主要为血液学毒性，包括中性粒细胞计数下降 (32% vs 47.0%)、贫血 (28% vs 6%) 、白细胞计数下降（25% vs 36%）、血小板计数下降（12% vs 4%）；SKB264组和研究者选择的化疗（ICC）组≥3级TRAEs发生率（57.7% vs 56.8%）和停药率（1.5% vs 1.5%）相当。

图1 OptiTROP-Breast01研究TRAEs（发生率≥30%）

截至目前，Dato-DXd尚未公布治疗TNBC患者的Ⅲ期研究数据，既往其披露的I期TROPION-PanTumor01研究纳入了HR+/HER2-晚期乳腺癌和mTNBC患者，数据显示，在TNBC队列（n=44）中，≥3级的中性粒细胞减少、贫血均约占2%7。此外，Dato-DXd聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的Ⅲ期TROPION-Breast01研究同样显示8,9，与ICC组相比，Dato-DXd≥3级的中性粒细胞减少发生率相对较低。虽然该研究并非聚焦TNBC患者，但也可帮助我们了解该药物治疗的血液学毒性情况。

表2 TROPION-Breast01研究TNBC队列TEAEs

图2 TROPION-Breast01研究临床关注的AE

结合上述Ⅲ期临床研究数据，SG、SKB264、Dato-DXd等Trop-2 ADC具有不同的血液学毒性特征。此外，SKB264目前仅公布了发生率≥30%的TRAEs，未来期待披露更多安全性细节数据；Dato-DXd尚未公布聚焦TNBC患者的Ⅲ期研究安全性数据，安全性结果还有待更多临床研究的验证。

定期监测血细胞计数+预防用药，

助力长期规范管理

在ADC治疗期间，血液学毒性是导致药物减量甚至停药的重要原因之一，严重的血液学毒性还可能增加患者严重感染的风险，导致不良预后10。因此，临床中应特别关注ADC用药期间血液学毒性的防治，并积极探索是否能通过预防性处理来减少AE，从而减少因AE导致的停药或减量情况，确保患者能够完成整个疗程的ADC治疗。

目前，对于ADC药物血液学毒性的管理，国内等多项共识建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药；在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药10,11。不同血液学毒性的具体管理策略如下：

中性粒细胞减少

临床上可规范应用G-CSF和抗生素进行预防和治疗。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（>20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者，可给予G-CSF预防；中性粒细胞绝对计数预期将持续1周以上<100个/mm3时，可给予预防性的抗感染治疗；当患者体温>38℃时，应及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。

白细胞减少

由于白细胞包括淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞，而其中中性粒细胞减少发生最为常见，所以目前其管理策略基本等同于中性粒细胞减少的处理，即医生可通过及时调整ADC药物剂量，并采用G-CSF来预防和治疗，以提升白细胞水平。

贫血

应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险，以选择恰当的对症支持治疗，必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等。

血小板减少

建议根据出血风险及血小板计数下降程度输注血小板或给予重组人白细胞介素11（rhIL-11）、重组人血小板生成素（rhTPO）治疗，具体可参考《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗共识（2023版）》处理12。需要格外注意的是，当发生≥3级血小板减少（血小板计数<50×109/L）时，患者出血风险显著增加12，临床医生需要立即停止ADC药物治疗，同时协调血液科等多个科室，共同制定合适的输血等治疗计划，以防止严重出血事件。此外，如患者经常规升血小板治疗后效果不佳，应尽早请血液专科医师会诊，给予相应检测和处理方案。

小结

总而言之，由于抗体与载荷的类型、连接子的稳定性以及偶联过程共同决定了Trop-2 ADC药物的精确性和安全性，所以Trop-2 ADC的脱靶毒性以及不良反应谱具有异质性，相应的安全性管理也应当“因药而异”。在临床颇为关注的血液学毒性方面，临床医生需要借助临床研究数据充分了解不同Trop-2 ADC的血液学毒性发生情况，并掌握各类血液学毒性的管理策略，从而对SG、SKB264、Dato-DXd用药期间可能面临的血液学毒性有充分的认识和准备，能够及时采取预防和治疗措施，做好患者的个体化治疗和安全性管理，降低血液学毒性对患者预后和生活质量的影响。

专家简介

- 马力教授 -

  • 主任医师 教授 博士 第三军医大学博士后

  • 博士研究生导师

  • 河北医科大学第四医院乳腺中心 病区主任

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员/青年专家团副召集人

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

  • 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

  • 河北省医学会外科学分会乳腺学组组长

  • 河北省肿瘤防治联合会乳腺癌专业委员会主任委员

  • 河北省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会候任主任委员

  • 河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

  • 河北省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会主任委员

参考文献：

1. Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48):28989-29006.

2. Fang Y J, Lu Z H, Wang G Q, et al. Elevated expressions of MMP7, TROP2, and survivin are associated with survival, disease recurrence, and liver metastasis of colon cancer[J]. International journal of colorectal disease, 2009, 24: 875-884.

3. Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1738-1744.

4. Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.

5. Rugo HS, Tolaney SM, Loirat D, et al. Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022 Aug 29;8(1):98.

6. Binghe Xu, Yongmei Yin, Ying Fan, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024 ASCO. Abstract 104.

7. Bardia A, Krop IE, Kogawa T, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic HR+/HER2- and Triple-Negative Breast Cancer: Results From the Phase I TROPION-PanTumor01 Study. J Clin Oncol. 2024 Apr 23:JCO2301909.

8. Bardia A, Jhaveri K, Seock-Ah Im, et al. Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: Results from TROPION-Breast01. 2023 SABCS. Abstract GS02-01.

9. Komal Jhaveri, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in pretreated, inoperable / metastatic HR+/HER2- breast cancer (BC): Additional safety analysis from TROPION-Breast01. 2023 ESMO BC Abstract LBA2.

10. 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9):913-927.

11. 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J].中华肿瘤杂志, 2021, 43(1):14.12.

12. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(33) : 2579-2590.

审批编号CN-TRO-0203

有效期至2026年12月31日

编辑：Tina

审校：Max

排版：Faline

执行：Squid

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。