肥厚型心肌病（HCM）可导致劳力性呼吸困难、胸痛、晕厥等症状，以及心力衰竭、卒中、心脏性猝死（SCD）等急慢性并发症，严重影响患者预后和生活质量。然而，长期以来HCM的治疗缺乏特异性药物，患者亟需创新的治疗手段。今年年初，全球首创心肌肌球蛋白抑制剂迈凡妥（玛伐凯泰胶囊）获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的梗阻性肥厚型心肌病(HCM)成人患者，以改善运动能力和症状，开启了我国梗阻性HCM药物治疗新篇章。

近日，玛伐凯泰正式在中国商业上市，将逐步在全国各大城市实现可及，加速惠及我国更多梗阻性HCM患者的同时，也为临床医生管理梗阻性HCM提供全新的武器。

“心”突破，玛伐凯泰打破梗阻性HCM治疗瓶颈

长期以来，梗阻性HCM治疗药物均为非特异性治疗药物，主要是减慢心率和抑制心肌收缩力，虽然能够带来一定程度的梗阻缓解，但由于该疾病的病理生理机制复杂，很难满足患者个体化治疗需求。此外，侵入性治疗对实施手术操作的医生和治疗机构均有较高要求，且存在并发症风险，患者接受度较低。因此，对于梗阻性HCM的治疗，临床上亟需行之有效的创新疗法打破这一僵局。

HCM主要是由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病，左心室壁受累常见，需排除其他的心血管疾病或全身性、代谢性疾病引起的心室壁增厚1。过多肌球蛋白和肌动蛋白横桥的形成，以及肌球蛋白超松弛状态的失调是HCM的机理特征2。玛伐凯泰是全球首个也是目前唯一获批的心肌肌球蛋白抑制剂，可靶向HCM的核心病理生理机制，通过作用于心肌肌球蛋白，减少过多肌球蛋白和肌动蛋白横桥的形成，以减轻心肌的过度收缩，并改善舒张功能，有效改善梗阻性HCM患者症状和生活质量。玛伐凯泰开创性的独特作用机制为梗阻性HCM管理带来了曙光，有望重新定义该类疾病治疗前景。鉴于临床的迫切需求和玛伐凯泰的创新作用机制，2022年，玛伐凯泰获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予“突破性治疗药物”资格认证并于次年被纳入了优先审评。

循证证据不断积累，玛伐凯泰为梗阻性HCM患者带来持续获益

玛伐凯泰具有丰富的循证证据，其全球Ⅲ期临床研究EXPLORER-HCM证实了玛伐凯泰用于梗阻性HCM患者的有效性和安全性3。此外，针对中国梗阻性HCM患者开展的中国Ⅲ期临床研究EXPLORE-CN显示，玛伐凯泰可显著降低中国梗阻性HCM成人患者Valsalva LVOT压差，改善LVOT梗阻。患者NYHA心功能分级、健康状况、心脏生物标志物以及心脏结构也得到改善，且总体耐受性良好4,5。EXPLORER-CN研究为一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床注册研究，纳入中国12家中心81例纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的有症状梗阻性HCM成人患者（LVOT压差≥ 50mmHg），按2:1的比例随机分配至玛伐凯泰组和安慰剂组，在双盲状态下接受玛伐凯泰或匹配安慰剂治疗30周，旨在评估玛伐凯泰在中国梗阻性HCM患者中的疗效和安全性。

EXPLORER-CN研究结果显示，玛伐凯泰组自第4周起即可观察到Valsalva LVOT压差较基线降低，并在研究治疗期间持续改善，在第30周时，Valsalva LVOT峰值压差较基线变化的组间最小二乘均值（LSM）差异为−70.3mmHg（95%CI:−89.64,−50.94;单侧P值＜0.001）(图1)。亚组分析结果显示，玛伐凯泰治疗在各亚组中均显示出一致的获益，包括性别、年龄、基线NYHA分级、CYP2C19代谢组以及是否合并使用β受体阻滞剂4。

Valsalva LVOT峰值压差较基线的LSM变化

图1. EXPLORER-CN研究：玛伐凯泰显著改善中国梗阻性HCM患者Valsalva LVOT压差

此外，玛伐凯泰可有效改善静息LVOT压差。从基线至第30周，玛伐凯泰组的平均静息LVOT峰值压差有所下降，而安慰剂组则出现了上升（LSM[SE]变化:-49.0 [4.6] mmHg vs. 6.0 [6.3] mmHg;LSM差异:-55.0 mmHg;95%CI:-69.1,-40.9 mmHg）。30周时，玛伐凯泰组Valsalva LVOT压差<30 mmHg的患者比例(48.1% vs 3.7%；P＜0.001)和Valsalva LVOT压差<50 mmHg的患者比例(59.3% vs 7.4%；P＜0.001)也高于安慰剂组。这些研究结果提示，玛伐凯泰可有效改善患者梗阻性HCM患者LVOT梗阻。

第30周时，玛伐凯泰组实现NYHA分级改善≥Ⅰ级的患者比例高于安慰剂组(59.3% vs 14.8%)，玛伐凯泰组实现NYHA分级恢复至Ⅰ级的患者比例也高于安慰剂组( 44.4% vs 3.7%) (图2)，表明玛伐凯泰可改善梗阻性HCM患者NYHA心功能分级。

图2. EXPLORER-CN研究：玛伐凯泰改善中国梗阻性HCM患者NYHA心功能分级

与安慰剂组相比，玛伐凯泰组在心脏生物标志物和心脏结构方面的改善也更明显。研究结果显示，第30周时，玛伐凯泰治疗后NT-proBNP较基线的降幅比安慰剂组高82%（组间几何均值比[GMR]比例:0.18;95%CI:0.13-0.24）; 在58名符合条件且有可分析的CMR成像数据的患者中，玛伐凯泰组与安慰剂相比，以CMR评估的左心室质量指数(LVMI)降低(-26.4 g/m2对比4.4 g/m2，均值差异为-30.8 g/m2；95%CI:-41.6,-20.1 g/m2)。

安全性方面，玛伐凯泰组和安慰剂组治疗期间的不良事件(TEAE)发生率相似，所有严重不良事件(SAE)均被研究者判定为与研究药物无关。在研究治疗期间，未发生导致给药中断、终止研究治疗或提前终止研究的TEAE。

2024美国心脏病学会(ACC)年会上公布的EXPLORER-CN研究的堪萨斯城心肌病调查问卷量表(KCCQ)的数据5证实玛伐凯泰治疗能够改善我国梗阻性HCM患者的健康状况和健康相关的生活质量。该研究结果显示，与安慰剂组相比，玛伐凯泰组患者KCCQ-23评分显著提高，其中临床总结评分(CSS)组间最小二乘均值(LSM)差异为10.2(95%CI: 4.4-16.1;P<0.001)，总体症状评分(TSS) 组间LSM差异为10.3 (95%CI: 3.1-17.5;P=0.006)，整体汇总评分(OSS) 组间LSM差异为9.8 (95%CI: 3.4-16.2;P=0.003)(表1)。

表1. EXPLORER-CN研究：玛伐凯泰改善中国梗阻性HCM患者KCCQ-23评分

注：表格数值为均值±标准差，P值为描述性统计的

HCM为一种慢性、进行性心脏疾病，需要长期治疗以持续缓解临床症状，提高患者生活质量。MAVA-LTE研究(NCT03723655)6进一步探索了玛伐凯泰用于有症状梗阻性HCM长期治疗的疗效和安全性。EXPLORER-LTE是MAVA-LTE研究的一个队列，纳入了231例完成EXPLORER-HCM的有症状梗阻性HCM患者。ESC 2024大会上公布了最新EXPLORER-LTE队列随访3.5年结果，截至数据分析之日，在MAVA-LTE的EXPLORER-LTE队列的231例患者中有211例患者仍在接受玛伐凯泰治疗，185例患者的治疗期达到156周，99例患者的治疗期达到180周(3.5年)7。该研究显示，玛伐凯泰3.5年治疗可持续改善梗阻性HCM患者LVOT梗阻, 患者在第156周和第180周的Valsalva LVOT压差降低平均值为55.3 mmHg，在第156周和第180周的静息LVOT压差降低平均值分别为40.2 mmHg和40.3 mmHg(图3)。

图3. EXPLORER-LTE 3.5年随访：玛伐凯泰持续改善静息和Valsalva LVOT压差

此外，玛伐凯泰治疗3.5年患者心脏舒张功能相关指标左心房容积指数（LAVI）和E/e’持续改善(图4)。

图4. EXPLORER-LTE 3.5年随访：玛伐凯泰持续改善LAVI和E/e’

另外，玛伐凯泰治疗随访期间全程持续改善梗阻性HCM患者NYHA心功能分级和临床症状。研究结果显示，在第180周时，66.3%的梗阻性HCM患者达到NYHA心功能分级Ⅰ级。梗阻性HCM患者的HCM症状问卷气促评分(HCMSQ SoB)在玛伐凯泰治疗的前12周即获得改善，并持续到第156周和180周，分别较基线降低3.4和3.7(图5)。

图5. EXPLORER-LTE 3.5年随访：玛伐凯泰持续改善NYHA心功能分级和HCMSQ SoB评分

针对生物标志物数据的研究结果显示，玛伐凯泰长期治疗可持续改善梗阻性HCM患者NT-proBNP水平，中位(四分位距)NT-proBNP在第156周和180周时分别下降了504 ng/L和562 ng/L。

在安全性方面，在玛伐凯泰长期治疗患者中未观察到新的安全性信号。EXPLORER-LTE队列随访3.5年结果数据是迄今为止随访时间最长的玛伐凯泰研究数据，为玛伐凯泰的长期疗效及安全性提供强有力的循证支持。

目前，玛伐凯泰已获得《中国肥厚型心肌病指南2022》8、《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》1、《2023 ESC 心肌病管理指南》9以及《2024 AHA/ ACC/ AMSSM/ HRS/ PACES/ SCMR 肥厚型心肌病管理指南》10等多个国内外权威指南的一致推荐。

创非“凡”，玛伐凯泰用于我国梗阻性HCM患者治疗未来可期

EXPLORER-CN 主要研究者、北京协和医院院长张抒扬教授表示："玛伐凯泰具有独特的作用机制，能够靶向疾病核心病理生理机制，在缓解左心室流出道梗阻、改善临床症状等方面为患者带来了显著获益，患者的运动能力和生活质量明显改善。在国内上市后，患者可以更便利地使用创新药物，这无疑为更多的中国梗阻性HCM患者提供了新的治疗选择，有望重新定义这一患者群体的治疗前景。”

"中国III期临床研究EXPLORER-CN证实了玛伐凯泰在中国梗阻性HCM患者中的有效性与安全性，患者的左心室流出道（LVOT）峰值压差、LVOT梗阻、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、心脏结构等方面均显著改善。而今年9月公布的全球长期扩展研究MAVA-LTE显示，EXPLORER-LTE队列患者在超过三年的随访期内，多项心脏指标均获得持续稳定的改善，且安全性良好，进一步凸显了玛伐凯泰在梗阻性HCM长期治疗中的地位。我们相信玛伐凯泰在中国上市后，将让更多的中国梗阻性HCM患者受益于这一创新疗法，在需要持续管理的疾病中，达成理想的治疗目标。”

结语

长期以来，我国HCM患者存在未被满足的治疗需求，迫切需要全新的治疗手段。作为HCM治疗领域的创新药物，玛伐凯泰可靶向疾病的核心病理生理机制，为梗阻性HCM的药物治疗带来了革命性的突破。多项国际研究证实，玛伐凯泰可为梗阻性HCM患者带来长期持续获益，而针对中国患者开展的EXPLORER-CN研究也证实其可缓解LVOT梗阻，改善中国患者的临床症状和生活质量、改善心室壁应力和心脏损伤生物标志物、改善心脏结构。玛伐凯泰在中国的商业上市，将惠及我国更多梗阻性HCM患者。

参考文献：

1.国家心血管病中心心肌病专科联盟,等.中国循环杂志.2023,38(1):1-33.

2.颜素岚,郑昭芬.中华心力衰竭和心肌病杂志.2022;6:257-260.

3.Olivotto I, et al. Lancet. 2020;396(10253):759-769.

4.Tian Z,Li L,Li X,et al. JAMA Cardiol. 2023 Oct 1;8(10):957-965.

5.Tian Z,Li L,Li X,et al. Effect of Mavacamten on Patient-reported Health Status in Chinese Patients with Symptomatic Obstructive Hypertrophic cardiomyopathy:Results from the EXPLORER-CN Study.ACC 2024.

6.Florian Rader,et al. JACC Heart Fail. 2024 Jan;12(1):164-177.

7.Pablo Garcia-Pavia,et al. Long-term safety and efficacy of mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: up to 3.5-year follow-up results of the EXPLORER cohort of MAVA-Long-Term Extension study.ESC 2024.

8.国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会,等.中华心力衰竭和心肌病杂志.2022;6(2):80-105.

9.Arbelo E,et al. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626.

10.Steve R Ommen,et al. Circulation. 2024 Jun 4;149(23):e1239-e1311.