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曲拉西利联合免疫和化疗治疗广泛期小细胞肺癌患者，展现骨髓保护之光。
在当前肿瘤治疗新进展不断涌现的背景下，化疗仍然是肿瘤患者最基础的治疗手段。然而大部分肿瘤患者在接受化疗后，会出现不同程度化疗导致的骨髓抑制（CIM）。传统的CIM干预措施效果并不理想，临床亟待一种高效的全系骨髓保护药物来帮助化疗患者。全系骨髓保护作用的高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂曲拉西利应运而生。
本期“例例声辉”栏目，我们邀请河南省肿瘤医院马淑香教授分享一例曲拉西利联合免疫和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的病例，并邀请河南省肿瘤医院王启鸣教授教授结合曲拉西利的骨髓保护作用对该病例进行解读，分享曲拉西利的最新研究进展。
病例分享
一、基本情况
患者：刘某。
性别/年龄：男/78岁。
就诊时间：2023年3月初次就诊。
主诉：右肺小细胞癌术后1年8月，间断胸闷4个月。
现病史：2021年7月，患者体检发现右上肺占位，行“右肺上叶切除术”，术后恢复尚可。术后病理：小细胞肺癌（SCLC）。2021年10月开始口服依托泊苷（50mg QD），共5疗程，后未再治疗。2022年12月开始出现胸闷，伴咳嗽、咳痰，后胸闷逐渐加重，伴乏力。2023年2月28日，复查胸部CT：右肺门团块包绕右肺动脉、右主支气管及中间支气管，右侧胸腔大量积液，双肺多发结节、条片灶，LAD、LCX支架植入术后状态。给予胸腔穿刺置管引流对症处理，患者胸闷、乏力症状改善不明显。
既往史：2021年8月发现冠心病，行冠状动脉造影术+冠状动脉支架置入术，规律口服瑞舒伐他汀、阿司匹林肠溶片、沙库巴曲缬沙坦治疗至今。
个人史：吸烟40年余，20-40支/天，2005年戒烟；饮酒50年，半斤/天，2021年戒酒。
婚育史、家族史：无特殊。
二、入院后检查
查体：ECOG 1分。神志清，精神可，言语正常，自动体位，查体合作。浅表淋巴结未触及肿大。右侧胸腔引流管固定良好，引流通畅，可见少量淡黄色引流液。右下肺呼吸音消失，余双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音、心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢无水肿。
胸腹盆腔CT平扫+增强（2023年3月8日）：术区-右肺门不规则肿块伴远端阻塞性肺不张，考虑复发。右残肺实性结节影，转移待排。纵隔内、右肺门、右内乳区、右心膈角区、腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移。右侧胸膜增厚并多发结节及肿块影，考虑转移。
图1. 2023年3月8日胸腹盆腔CT
脑MRI平扫+增强（2023年3月8日）：未见脑转移。
骨ECT（2023年3月9日）：未见骨转移。
胸水细胞学涂片及沉渣：未发现恶性肿瘤细胞。
胸腔镜检查（2023年3月13日）：右侧胸腔大量棕黄色胸水，右侧壁层、脏层胸膜结节样增生。
活检病理（2023年3月17日）：（右侧胸膜）小细胞癌浸润。
临床诊断：原发性左肺小细胞癌术后复发伴双肺门、纵隔、内乳区、腹腔、腹膜后淋巴结、右肺内、胸膜转移，右侧胸腔积液，广泛期（cT4N3M1c IVb期）。冠心病、冠脉支架置入术后。
三、治疗经过
2023年3月15日-3月17日，患者接受依托泊苷+卡铂+度伐利尤单抗治疗1周期。期间出现肺部感染和Ⅲ级骨髓抑制，给予对症处理，患者的住院时长为26天。2023年4月7日，疗效评估为病情稳定（SD）。
图2. 2023年3月8日、2023年4月7日胸腹盆腔CT
2023年4月10日-4月12日，行依托泊苷+卡铂+度伐利尤单抗治疗1周期，同时给予曲拉西利（600mg QD）保护骨髓，治疗后未再出现骨髓抑制、感染等不适，患者的住院时长为6天。2023年5月4日，疗效评估为部分缓解（PR）。
图3. 2023年4月7日、2023年5月4日胸腹盆腔CT
图4. 血小板数据
图5. 白细胞数据
图6. 中性粒细胞数据
病例总结
该例高龄男性患者吸烟40年余、饮酒50年，因体检发现右上肺占位，经右肺上叶切除术、术后化疗、CT、MRI、病理活检等诊疗手段后，初诊为原发性左肺小细胞癌术后复发，临床分期为广泛期（cT4N3M1c IVb期）。患者一线接受依托泊苷+卡铂+度伐利尤单抗治疗1周期，出现Ⅲ级骨髓抑制合并肺部感染。患者在第2周期治疗时，加用曲拉西利（600mg QD）保护骨髓，治疗后未再出现骨髓抑制、感染等不适，缩短患者住院时长、提高耐受性、增加患者治疗的依从性，疗效评价为PR。该患者在曲拉西利的保驾护航下安全地完成了免疫联合化疗的治疗，确保了免疫联合化疗的疗效。
专家点评
本例患者为Ⅳ期SCLC，在化疗时代，ES-SCLC患者的总生存期（OS）有限，且三十年间未有突破，患者存在着巨大的未满足需求，免疫治疗的出现为患者带来的希望的同时，骨髓抑制成为了影响疗效的绊脚石。目前的破解手段，主要仍集中在亡羊补牢，而如何能防患于未然是保证足量足疗程顺利进行的“当务之急”。
作为全球首个获批的骨髓保护药，曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，在化疗前给药可通过将骨髓干/祖细胞暂时停滞在G1期，从而避免化疗药物的损伤，保护骨髓造血功能。相比传统治疗方法，曲拉西利从源头出发，可全系保护骨髓造血功能。同时，曲拉西利能够增强抗肿瘤免疫反应，进一步提升肿瘤治疗效果[3]。G1T28-02[4]和G1T28-05[5]评估了曲拉西利在接受化疗或者化疗联合免疫的SCLC患者中骨髓抑制的保护作用，证实一线化疗或化疗联合免疫前给予曲拉西利相比安慰剂可显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生。G1T28-03[6]是曲拉西利联合拓扑替康治疗SCLC的Ⅱ期临床研究，结果表明对于既往接受过化疗、骨髓已被损伤、目前正在接受显著细胞毒性化疗方案的患者，使用曲拉西利可降低CIM的发生率，在骨髓保护方面显示出明显的临床获益。
近年来真实世界研究在临床肿瘤学领域备受瞩目，2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会公布了一项由河南省肿瘤医院参与的多中心真实世界研究数据[7]，该数据充分体现了曲拉西利改善SCLC患者CIM的临床疗效。研究共纳入在我国35个中心接受曲拉西利联合化疗治疗的153例ES-SCLC患者，患者在每次化疗前4小时内，以240 mg/m2剂量完成曲拉西利静脉输注。结果显示，在使用曲拉西利后的首个治疗周期，严重中性粒细胞减少（SN）发生率为 0.8%（1/132）；在使用曲拉西利后的所有治疗周期，SN发生率为3.0%（4/132）。
图7. SN发生率数据
在抗肿瘤疗效方面，经中位时间12.3个月的随访，患者中位缓解持续时间（DoR）为 9.1个月。客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为90.0%。中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，中位OS。可见，预防性使用曲拉西利在实现骨髓保护作用的同时，不会影响抗肿瘤疗效。
图8. 缓解数据
图9. 生存期数据
总的来说，曲拉西利的骨髓保护疗效已在临床研究和真实世界中得到双重力证，由此可见足剂量、足疗程应用曲拉西利至关重要，是确保患者按时、足量完成抗肿瘤治疗，保证临床疗效并有效减少CIM的重要举措。
病例点评专家简介
王启鸣 教授
主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院呼吸内科主任，河南省医学科学院肿瘤研究所所长
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等36个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
病例作者简介
马淑香 博士副主任医师
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业青年委员会委员
河南省生命关怀协会肺癌专业青年委员会副主任委员
河南省医学会肿瘤分会科普组委员
河南省中青年卫生健康科技创新优秀青年人才
《JCO中文版肺癌专刊》青年编委
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参考文献：
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[2]Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN.[J] .ESMO Open, 2022, 7: 100408.
[3]钱敏佳,金戈,傅玲玲等.曲拉西利用于骨髓保护的作用机制及临床研究进展[J].中国新药杂志,2023,32(23):2339-2346.
[4]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Ann Oncol. 2019;30(10):1613-1621.
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[7]柳影, 刘杰, 李潞, 等. 在接受化疗的中国广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中预防性使用曲拉西利的疗效和安全性：一项多中心、单臂、非干预性真实世界研究. 2024 CSCO年会.
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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