前言

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，尽管ALK融合、ROS1融合、KRAS G12C突变等少见基因变异单独检出率低[1-2]，但总体占比并不少，约20%~30%的NSCLC患者携带明确可靶向治疗的少见驱动基因变异[3]。且鉴于我国NSCLC患者基数庞大，少见驱动基因突变NSCLC患者的生存获益不容忽视。近年来，针对特定少见驱动基因突变的靶向治疗不断取得突破，接连召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威肿瘤学会年会高度关注此类患者的治疗进展，旨在推动相关治疗策略的优化与创新。医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院王燕教授和中国人民解放军总医院汪进良教授，共同解读少见驱动基因变异NSCLC诊疗前沿进展。

ALK-TKI用药安全不容忽视，新一代制剂有望带来后线治疗新选择

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是NSCLC中重要驱动基因之一，在该患者人群中发生率为3%~5%[4-5]。王燕教授表示，在NSCLC亚裔人群中，约9%的患者为ALK基因变异[6]。针对于ALK阳性NSCLC亚洲患者的ALESIA研究5年随访数据显示，阿来替尼5年生存率可达66.4% [7],在目前已有成熟Ⅲ期研究总生存期（OS）数据的ALK-TKI中，阿来替尼是唯一*与克唑替尼相比有明确OS获益的ALK-TKI。2024 ESMO Asia大会将公布ALESIA研究7年随访数据，值得期待。在2024年CSCO年会上，报道了一项对比阿来替尼与洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC亚洲患者疗效的匹配调整间接比较（MAIC）研究[8]。王燕教授介绍道，MAIC作为一种间接比较方法，可弥补缺乏“头对头”研究数据的不足，以辅助医生在临床决策中进行优选[9]。该MAIC结果显示，研究者（INV）评估的PFS风险比为0.93(95% CI: 0.55-1.55)，独立审查委员会（IRC）评估PFS的风险比为0.72(95% CI: 0.40-1.28)，提示亚裔人群中阿来替尼带来的PFS获益在统计学上和洛拉替尼无明显差异[8]。

图1 匹配后INV评估PFS（左）和IRC评估PFS（右）

汪进良教授表示，ALK-TKI治疗周期往往较长，选择药物时应兼顾其疗效及安全性，确保患者长期稳定用药[10]。最新一项Meta分析显示，与克唑替尼相比，低剂量阿来替尼显著降低≥3级不良事件发生率（OR=0.33；95%CI，0.18-0.59）[11]。纵览目前同类Ⅲ期研究[7,12-16], 阿来替尼是为数不多安全性表现优于克唑替尼的ALK-TKI。汪进良教授补充道，2024年ESMO大会上发布了第四代ALK抑制剂NVL-655最新研究进展。ALKOVE-1研究结果显示，ALK抑制剂经治患者接受NVL-655治疗的ORR为38%；在既往仅接受过二代ALK抑制剂或接受过一、二代ALK抑制剂治疗患者中，应用NVL-655的ORR可高达57%[17]。

ROS1阳性NSCLC诊疗大幅提升，恩曲替尼一线治疗优选获多维度验证

ROS1基因融合在NSCLC中发生率为1%~2%[1]，ROS1抑制剂的问世显著改善了该类患者生存获益。2024年CSCO年会上公布的《2024中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状分析》显示，我国ROS1融合阳性NSCLC诊疗水平大幅提升，但仍存在县域诊疗能力较低、实际基因检测率及检测技术均有待提升。在我国针对这类患者，目前靶向治疗是ROS1融合患者一线治疗首选(92.7%)[18]。王燕教授介绍道，2024 ESMO和CSCO大会相继公布了，恩曲替尼STARTRK-2、STARTRK-1及ALKA-372-001共3项研究合并分析的全球人群[19]和亚洲亚组[20]最新结果。在全球人群中，恩曲替尼一线治疗ROS1融合阳性患者，使中位OS高达52.3个月[19]，助力患者走向更长生存；且ORR可达68.2%，中位持续缓解时间（DoR）为35.6个月[19]，提示恩曲替尼一线治疗具有强效且持久的缩瘤能力。

表1 全球人群中恩曲替尼一线治疗的疗效分析

汪进良教授表示，在临床实践中进行药物选择时，药物经济性也具有重要参考价值[21]。2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了恩曲替尼一线治疗中国ROS1融合阳性NSCLC的成本-效益分析[22]。分析结果显示，一线使用恩曲替尼相较于克唑替尼是更具成本效益的治疗选择[22]，为恩曲替尼在一线治疗中的广泛应用提供支持。《2024中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状分析》还指出，目前该类患者二线治疗面临“少药可选”的困境，近期的重磅会议上也对更多ROS1抑制剂如Unecritinib、NVL-520、taletrectinib等[23-25]药物进行了积极探索，期待更多研究数据的公布。

KRAS G12C抑制剂创新模式初露锋芒，靶向HER-2治疗百花齐放

KRAS突变在中国NSCLC中发生率约10%，其中KRAS G12C突变亚型最为常见（约39%）[1]。KRAS G12C抑制剂的出现，打破其“不可成药”的魔咒，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来曙光。王燕教授表示，既往研究提示KRAS信号通路的激活可上调PD-L1表达，且KRAS突变肿瘤具有较高肿瘤突变负荷（TMB），为联合免疫治疗提供理论基础[26]。在2024年WCLC上，一项Ⅰ期研究（NCT04449874）探索了Divarasib单药及其联合阿替利珠单抗治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效及安全性。结果显示，接受Divarasib单药治疗患者，ORR为59.1%，PFS为15.3个月[27]，在既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗且基线有可测量疾病的患者中，400mg的联合治疗组也显示出可接受的安全性和初步临床活性，为后续KRAS突变NSCLC治疗模式创新带来新启示。2024年7月启动了一项Divarasib对比Sotorasib或Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的头对头研究，这也是首个直接比较不同KRAS G12C抑制剂疗效的Ⅲ期临床试验[28]，研究结果令人期待。

HER-2突变在NSCLC患者中发生率为1%~4%[1]，靶向HER-2的治疗包括抗体药物偶联物（ADC）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）以及单克隆抗体。汪进良教授介绍道，前两者药物研究进展值得关注。对于ADC药物，DESTINY-Lung系列研究验证了德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗中良好疗效及安全性。2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上报告的DESTINY-Lung05研究进一步支持，该药物在我国HER2突变晚期NSCLC经治患者中应用[29]。此外，靶向HER-2的TKIs如zongertinib（BI 1810631）和BAY 2927088最新研究进展于2024 WCLC上公布，均展现出药物良好的抗肿瘤活性[30-32]，期待后续Ⅲ期研究结果公布。

总 结

分子靶向药物的出现，极大地改善了少见驱动基因突变NSCLC患者的生存获益。针对各类少见靶点突变，国际上相关药物临床试验不断涌现，为携带不同类型基因突变的NSCLC患者提供精准治疗选择。在各类靶向药物中，ALK抑制剂种类较多且治疗效果较好，在为患者带来生存获益的同时，应重视药物安全性评估及风险管理。对于ROS1融合阳性NSCLC，临床优选药物时支持从药物有效性、安全性以及经济性等多角度分析。此外，靶免联合方案为KRAS G12C阳性NSCLC患者治疗策略优化提供新方向。目前，靶向HER-2的药物研究在如火如荼地开展中。多维探索、砥砺前行，相信未来精准治疗的持续探索，可为患者带来更多治疗获益。

专家简介

王燕 教授

  • 中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

  • 北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会会长

  • 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主任委员

  • 北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会会长

  • 北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

  • 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员

  • 北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员

  • 《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委

汪进良 教授

  • 解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任

  • 解放军总医院肺部肿瘤病区主任

  • 美国MD Anderson癌症中心访问学者

  • 北京医学会肿瘤学分会青年专家委员会副主任委员

  • 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会委员

参考文献：（向上滑动阅览）

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*有效期至2024年10月25日

编辑：Cynthia

审校：Leon

排版：Yian

执行：Uni

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