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要注意鉴别诊断
撰文 | 凌
反复发热、腹泻，体重下降15kg
患者，男，44岁。主因“发热3月余，腹痛、腹泻1个月”收入院。
现病史：3月余前患者无诱因出现发热，最高体温39.5℃，以下午及夜间为著，伴畏寒、乏力、双下肢肌肉酸痛，无其他伴随症状，多次外院查血常规均正常。考虑发热待查、病毒感染，给予头孢呋辛治疗，体温基本正常。
70多天前患者再次出现发热，最高体温40℃，伴随症状同前。查血常规、胸部CT，考虑诊断急性支气管炎，先后应用头孢类、盐酸莫西沙星静脉滴注及口服抗感染药物治疗1月余，体温有所下降，波动于37-38℃，仍偶有高热。
30多天前患者高热再发，最高体温39℃，伴畏寒、乏力、双下肢肌肉酸痛。并且出现腹痛、腹泻，为脐周以下绞痛，阵发加重，排黄色水样便5-6次/天，排便后腹痛有所缓解，无血便，无里急后重。偶有恶心、呕吐胃内容物，先后给予亚胺培南西司他丁钠、阿奇霉素、美满霉素、注射用盐酸头孢吡肟、盐酸莫西沙星等抗感染治疗，患者仍高热，最高体温41℃，热峰多于夜间出现。
完善检查提示患者血WBC和GR呈升高趋势，间断应用激素，体温可降至正常，停用激素24-48小时后体温复升。患者腹痛、腹泻呈进行性加重。考虑抗生素相关性腹泻可能，给予甲硝唑和去甲万古霉素口服及调整肠道菌群等治疗，无好转。拟行肠镜检查，未成功。患者仍间断高热、腹泻、排暗红色稀便，近3个月体重下降15kg。为进一步诊治收入我科。
既往史：体健。
体格检查：T 36.2℃，P 70次/分，R 20次/分，BP 90/60mmHg。神清，浅表淋巴结未触及肿大，咽不红，双肺呼吸音粗，无啰音，心律齐，70次/分，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音3次/分，双下肢无水肿。
反复检查，“真凶”竟是病毒感染？
一、实验室检查
血常规：WBC 9.1x109/L，GR% 77%-88%，CRP 163.96mg/L，PCT 0.36ng/mL，ESR 5mm/h。
呼吸道病原学IgM九联检测：肺炎支原体抗体=1：640阳性，余阴性。EBV-DNA6.6x10³copies/mL。布氏杆菌凝集试验、肥达试验、外斐反应、G和GM试验、隐球菌抗原检测、血培养及骨髓培养、抗结核抗体、PPD、TB试验均阴性。
风湿免疫标志物、ANA、ENA、ANCA、ASCA、免疫球蛋白+补体、抗心磷脂抗体均阴性。铁蛋白1162.1ng/mL。肿瘤标志物阴性。
骨穿细胞学：骨髓增生极度活跃，三系形态未见明显异常，骨髓活检未见明显异常。
大便常规白细胞满视野，间断查便潜血阳性，球杆比显示肠道菌群明显减少，便培养、便艰难梭菌毒素、便找寄生虫卵、阿米巴滋养体及包囊、便隐孢子+贾第虫抗原阴性。
尿常规：LEU2（+）。血生化：ALB 30.0g/L，Na+ 129.2mmol/L，ALT 45U/L。PCT 0.10ng/mL，ESR 60mm/h。尿艾迪氏计数：RBC 89万，WBC 240万/12小时。
血广州管圆线虫抗体、旋毛虫I抗体、丝虫抗原、弓形虫抗体、杜氏利曼原虫抗体阴性。
二、影像学检查
胸部CT、PET-CT未见明显异常。
腹部CT：结肠广泛管壁增厚，炎症性肠病？部分空肠病变不除外（图1）。
图1 腹部CT
结肠镜：回盲部、升结肠、横结肠及降结肠见散在深凿样溃疡，病灶呈跳跃式，于回盲部、横结肠及降结肠取病理两块送检。余所见结肠黏膜光滑、血管纹理清、半月襞完整，无糜烂、溃疡及新生物。回盲瓣成唇形，阑尾开口清楚，未见糜烂溃疡及新生物。考虑诊断为结肠多发溃疡（克罗恩病？淋巴瘤？肠结核？）。
三、病理检查
结肠镜病理：升结肠针尖-栗粒大结肠黏膜组织1块，呈活动性慢性炎，伴表面糜烂及肉芽组织形成；降结肠栗粒大结肠黏膜组织2块，呈活动性慢性炎伴隐窝脓肿形成，灶性淋巴组织增生，并见少量炎性渗出物。结合免疫组化结果，提示为EB病毒阳性的T细胞病变，性质尚不清楚，建议做全身检查。免疫组化：CD3（部分+），CD20（部分+），CD21（FDC网+），Bcl-2（部分+），Ki-67（约10%），CD5[少部分（+）；比CD3阳性数量少]，CD23（部分+），CylcinD1（-），CD10（-），CD56（-），GranB（散在+）。原位杂交：EBER（散在+）。
肠镜病理：回盲部针尖-粟粒大结肠黏膜组织2块，呈活动性慢性炎，伴肉芽组织形成及淋巴细胞、浆细胞浸润。横结肠粟粒大结肠黏膜组织2块，呈活动性慢性炎，伴间质纤维组织增生、肉芽组织形成及淋巴细胞、浆细胞浸润，并见少量炎性渗出物。免疫组化：CD3（部分+），CD20（少部分+），Bcl-2（部分+），Ki-67（30%+），CD5（部分+），CylcinD1（-），Bcl-6（-），CD10（-），CD56（散在+），GranB（+）。EB病毒阳性。结合免疫组化结果诊断为EB病毒阳性局灶性淋巴组织增殖性病变。
胃镜：内镜可见食管上中下段多发类圆形的奶酪样白色斑块，剥离斑块见其下黏膜色红，周边无充血；胃底、胃体黏膜光滑、蠕动好、色红，于胃窦、胃体部见散在点状红斑，分泌物不多，幽门圆，开放好，幽门黏膜光滑，未见充血水肿；球腔无畸形，未见溃疡，降段无异常。
最终考虑诊断：EB病毒感染、EB病毒相关的T淋巴细胞增殖性疾病、克罗恩病可能性大、真菌性食管炎、支原体感染。
柳暗花明，对症治疗见成效
治疗上：
1、不考虑艰难梭菌相关性腹泻CDAD，停用万古霉素及甲硝唑。
2、EBV-DNA：6.6x103copies/mL，加用阿昔洛韦抗病毒治疗。
3、请消化科会诊：诊断克罗恩病可能性大，建议加用甲强龙40mg qd ivgtt治疗。定期复查肠镜。给予甲强龙40mg qd ivgtt抑制炎症反应、美沙拉秦1g qid po治疗。患者体温正常，腹泻消失，血象正常。
4、请血液科会诊，考虑淋巴瘤证据不足，必要时复查PET-CT，如有阳性发现，再取病理。
调整治疗后患者体温降至正常，排成形大便，1-2次/天，无黏液及脓血。血常规：WBC 7.0x109/L，GR% 73%，HGB 99g/L，PLT 358x109/L，CRP 6mg/L，ESR 20mm/h，PCT阴性。尿常规正常。便常规：黄软便，OB（-），镜检阴性。
患者住院第22天出院，出院诊断为脓毒症、克罗恩病可能性大、泌尿道感染、肺炎支原体感染、EB病毒感染、消化道出血、肝功能异常、贫血、低蛋白血症。
EB病毒感染可有多系统临床表现，早期诊断极困难
EB病毒感染与很多疾病相关，如肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病。EB病毒相关淋巴组织增殖性疾病有别于淋巴瘤，可有多系统临床表现，早期诊断极为困难。
成人EB病毒相关的T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病（EBV+T/NK-LPD）通常具有慢性活动性EB病毒感染背景，部分可进展为EBV相关的淋巴瘤。EBV+T/NK-LPD早期虽有感染性疾病特征，但大多呈多系统损害，临床表现多样，可呈急性或亚急性，且大部分EBV+T/NK-LPD患者随着病情发展不具有感染性疾病特征。
成人EBV+T/NK-LPD发病极少。但随着近年对该疾病的进一步认识，成年病例也逐渐增多，其在疾病早期呈多系统临床表现，缺乏明确的病理组织形态学特征，极易因误诊而延误治疗，且预后极差。
而该病例中，患者发热、腹痛、腹泻，伴畏寒、乏力，双下肢肌肉酸痛、体重下降等临床表现，入院查体未见明显阳性体征，使得早期诊断不明确，从而误导了临床医生，进而导致病情反复3月余。
参考文献：
[1] Marques-Piubelli ML, Salas YI, Pachas C, Becker-Hecker R, Vega F, Miranda RN. Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphoproliferative disorders and lymphomas: a review. Pathology. 2020;52(1):40-52. doi:10.1016/j.pathol.2019.09.006
[2] Lupo J, Truffot A, Andreani J, et al. Virological Markers in Epstein-Barr Virus-Associated Diseases. Viruses. 2023;15(3):656. Published 2023 Feb 28.
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本文来源丨医学界感染频道
责任编辑丨舒豪
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