Nature子刊：李松/杨莉莉团队开发合成抗原呈递细胞，提高CAR-T治疗效果|t细胞|免疫|实体瘤|嵌合抗原受体T细胞|李松(嘉靖进士)|杨莉莉

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的治疗中取得了显著成效，尤其是在治疗淋巴瘤和白血病等恶性血液疾病时，CAR-T细胞疗法展示了革命性的临床效果。然而，面对占据癌症绝大多数的实体瘤时，CAR-T细胞疗法面临诸多挑战。

实体瘤通常伴随着复杂的肿瘤微环境，其中包括免疫抑制细胞的积聚、免疫抑制因子的分泌和低氧环境等，这些都对CAR-T细胞的抗肿瘤活性形成了阻碍。传统的T细胞激活和扩增方法，尤其是使用刚性微珠进行T细胞扩增时，虽然能够有效启动CAR-T细胞的功能，但往往导致扩增不足、细胞干性丧失以及免疫持续性差等问题。结果，CAR-T细胞在实体瘤中的持久性不佳，难以有效清除肿瘤细胞，并常常导致癌症复发。

2024年10月25日，加州大学洛杉矶分校李松团队与杨莉莉团队（刘泽阳、李闫瑞德、杨有成为论文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Viscoelastic synthetic antigen-presenting cells for augmenting the potency of cancer therapies 的研究论文。

该论文详细介绍了一种新型的合成抗原呈递细胞（SynVAC），通过调控这些细胞的粘弹性特性，有效提高了CAR-T细胞的扩增率，并增强了抗肿瘤活性。该技术为现有的免疫疗法带来了显著改进，尤其在解决实体肿瘤治疗中的免疫抑制问题方面展现了巨大潜力。

为了克服这些障碍，研究团队提出了一种创新的策略，即开发更符合自然环境的T细胞激活技术，以增强CAR-T细胞的功能和耐受性。为此，团队利用先进的高通量微流控技术，成功研发了合成抗原呈递细胞（SynVAC）。SynVAC通过模拟天然抗原呈递细胞（APC）的粘弹性特性，旨在提供更加生理化的力学刺激，进而优化T细胞受体（TCR）的激活和信号传导。

a) 展示了T细胞与合成抗原呈递细胞（SynVAC）的相互作用，模拟了自然抗原呈递细胞（APC）激活T细胞的过程。b) 扫描电镜图像展示了T细胞与传统刚性微珠Dynabeads的相互作用，Dynabeads是一种用于T细胞激活的刚性微球。c) 扫描电镜图像展示了T细胞与合成粘弹性抗原呈递细胞（SynVAC）的结合，SynVAC通过其粘弹性特性更好地模拟天然APC，有助于增强T细胞的激活效果。

与现有的刚性或弹性微珠不同，SynVAC在力学性能上更加接近天然APC，这一特性不仅显著提高CAR + 细胞的占比（从50%-90%），而且促进了干细胞样T记忆细胞（T memory stem cells，TMSC）的产生。TMSC在长期免疫记忆中扮演着至关重要的角色，能够提供持续的抗肿瘤反应并防止肿瘤复发。

更为重要的是，SynVAC还展现了其调控免疫抑制的潜力。通过精确设计，SynVAC不仅能够有效激活和扩增抗肿瘤的CD8 + T细胞，还能够抑制调节性T细胞（Treg）的形成，从而减弱肿瘤微环境中的免疫抑制作用。这一双重作用使得CAR-T细胞在体内的抗肿瘤效能得以显著提升。

研究团队通过小鼠模型对SynVAC进行了系统的功效验证。在人源性淋巴瘤和卵巢癌的小鼠模型中，使用SynVAC扩增的CAR-T细胞表现出了比传统方法更强的抗肿瘤活性。