文 | 氨基观察
肿瘤药物的研发剧情总是那样的相似:
前期可能是无尽的煎熬,但经过无数次失败、希望落空后,一旦有所突破,进展往往也会出人意料。
小细胞癌(SCLC)治疗药物的发展,就是如此。约在100年前,SCLC被首次发现,但直到1968年,医学界才发现其神经内分泌起源,最终与其它肺癌有明确区分。
在80年代,含铂化疗联合胸部放疗的治疗手段才逐步清晰,成为小细胞肺癌的基础疗法。
虽然直到现在,依托泊苷和卡铂/顺铂(EP)的组合一直是SCLC的标准治疗;但我们也能清晰地看到,小细胞肺癌攻坚战已进入加速阶段。
今年5月份,安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab获批,为广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者提供了新的治疗选择,吹响了战斗号角。
10月24日,再鼎医药DLL3 ADC药物ZL-1310用于广泛期小细胞肺癌的数据公布,积极的临床数据结果让小细胞癌攻坚战再次提速,进入了新一轮“高潮”。
01 为什么小细胞肺癌如此“缺药”
驱使全球药企加速小细胞癌攻坚战的,是患者的期待。
对于SCLC患者来说,只有化疗组合远远不够。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感,但容易产生耐药,大部分患者最终会因疾病复发而死亡。
根据疾病发展阶段,小细胞肺癌可以分成局限期(LS-SCLC)和广泛期(ES-SCLC)两个阶段,分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。小细胞肺癌五年生存率仅7%,其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅3%[1]。
也正因此,全球药企在这一领域投入重兵,最终阿替利珠单抗、Tarlatamab等疗法相继成为广泛期小细胞癌的一线疗法、二线疗法选择之一。
但就目前而言,广泛期小细胞癌的攻坚远未到终点。
一线疗法方面,效果仍有提升空间。基于海外研究来看,EP联合免疫治疗之后,OS的提升约在2~3个月之间,也只能小幅提升ORR;与此同时,治疗安全性仍有待改善。因为化疗本身毒性较大,PD-(L)1联合化疗也存在这一问题,3 级或更高级别的治疗相关不良事件比例大于60%是常态[2]。
也正因此,广泛期小细胞癌的一线治疗需要继续突破。而后续的二线治疗,更是如此。
尽管Tarlatamab今年在美国获批用于治疗2L+ ES-SCLC,为患者提供了新的治疗选择,但无论是疗效、安全性还是给药便利性方面,仍有很大的改善空间。
Tarlatamab在名为DeLLphi-301的二期临床试验中的客观缓解率(ORR)相对有限,为40%,这意味着相当一部分患者群体并不能有效响应。并且,在响应的患者中,缓解深度也是有限的,完全缓解(CR)率仅有1%[3]。
与此同时,安全性问题是Tarlatamab难以回避的话题。由于其机制的特殊性,Tarlatamab存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症(CRS)和神经毒性在内的副作用。3级及以上的治疗紧急不良事件(TEAE)高达近60%;49%的患者发生了细胞因子释放综合征(CRS),其中26%为严重情况,7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性(ICANs)。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用,更会限制其在一线治疗SCLC的探索[3]。
另外,Tarlatamab的给药存在很大的不便。由于CRS问题的存在,Tarlatamab采用推荐递增剂量方案,不仅要求特定的输注时间和输注速率,还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵,并且配有警报器[4]。
此外,患者需要在第一次给药后,留在医疗中心至少一小时以进行监测,确保毒副作用不会危及患者生命[4]。由于给药过程繁琐,即使对于大型癌症中心来说,患者也需要住院,美国的社区医生使用Tarlatamab存在一定困难。
综合来看,无论是一线还是二线治疗,广泛期SCLC患者都需要更多、更有效的疗法。
02 重新定义SCLC治疗格局
重新定义广泛期SCLC治疗格局仍是新话题,极大的想象空间还是吸引了全球少数冒险者勇往直前。在动力相对充足的国内方面,能够跑出来的候选阵容开始浮出水面,上文提及的ZL-1310看起来已经具备这一潜力。
10月24日,在西班牙巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR(ENA)大会上,再鼎医药以全体会议口头报告的形式,公布了ZL-1310全球1a期临床研究数据。
疗效层面,ZL-1310极其惊艳。1a期临床研究数据数据显示,ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性,ORR达到了74%[5]。
简单对比,ZL-1310的应答率不仅远远高于Tarlatamab,并且相比于潜在竞争对手也有优势。
ZL-1310纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展,92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展,56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败,即大部分都是末线患者,几乎无药可用[5]。在这一背景下,ZL-1310能够拿出更为可观的数据,无疑值得期待。
与此同时,几个小细节又留下了更大的遐想空间。
第一,74%的ORR是基于所有剂量递增队列得出的,如果后续临床试验选定了某中、高剂量,应答率还有可能提升。
第二,ZL-1310穿透血脑屏障能力极好。有数据显示,多达50%的SCLC患者在病程中会出现脑转移。因此,一款具备前景的治疗药物,核心是具备优异的穿透血脑屏障能力。ZL-1310针对基线脑转移且效果可评估的6名患者,ORR为100%(均获得部分缓解),预示了其能够覆盖更多患者的可能。而Tarlatamab目前的获批适应症,排除了有症状的脑转移患者[6]。
第三,1名接受Tarlatamab治疗后出现进展的患者,在第一次肿瘤评估时达到了部分缓解。虽然案例较少,并不能证明是否个例,但仍留下一个关注点:ZL-1310在与Tarlatamab竞争的同时,也可能互补,成为后者耐药群体的治疗选择。
除了疗效之外,ZL-1310受到市场关注的另一个核心,是突出的安全性。广泛期小细胞癌肿瘤药物是否具备更高的前景,核心取决于两点:
能否实现从二线疗法到一线疗法的跃迁,以及是否能够和其它疗法联用带来更好的效果。而要达成这两个药物的关键,是安全性足够良好。Tarlatamab就是因为安全性问题饱受诟病,市场担心其后续适应症拓展存在困难。
而ZL-1310的安全性优势较为突出:
不仅没有发生双抗存在的CRS和ICANS,20%的患者发生了3级及以上TRAE,3级及以上TEAE比例为40%但没有患者因TEAE而终止治疗[5]。
对比其它药物,ZL-1310安全性优势明显。上文提及,Tarlatamab 3级及以上的治疗紧急不良事件(TEAE)高达近60%。
因此,基于目前的安全性数据,ZL-1310向一线联合治疗的推进路线图变得更加清晰,这使得这款产品的未来潜力可能远远超出目前所反映出来的。
加上ZL-1310从1期就开始中美双报,相比于其它国产分子,国际化路线更清晰且数据更为扎实。因此随着积极临床数据出炉,有市场人士认为ZL-1310完全有潜力可以重新定义SCLC治疗格局。这也在资本市场的预期中得到了体现:临床数据公布后,再鼎医药美股涨幅14.65%,港股涨幅达到了15.02%。
03 下一个重磅炸弹领域
虽然只是1a期临床研究数据,但市场对ZL-1310寄予厚望并不让人感到意外。
一方面,作为肺癌的重要亚型,小细胞癌患者群体规模并不小。小细胞肺癌约占肺癌的15%左右,考虑到肺癌是全球第一大癌种,每年在中国就有约16万新发小细胞肺癌患者,全球患者接近40万[1]。鉴于迫切的临床需求,小细胞癌药物市场相对可观。
另一方面,ZL-1310有潜力覆盖大部分SCLC患者。Delta样配体3 (DLL3)作为Notch配体家族的一员,是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。研究发现,DLL3在正常细胞中极少表达,而在超过85%的小细胞肺癌中异常表达。这意味着,DLL3不仅是一个极佳的成药靶点,并且覆盖的人群规模较为可观。
也正因此,市场对于DLL3靶向药在小细胞癌领域一直寄予厚望。2016年,艾伯维甚至以高达58亿美元的首付款和40亿美元的里程碑款,收购了Stemcentrx,获得了后者靶向DLL3靶点的ADC药物Rova-T。因为在艾伯维的预期中,Rova-T如果能够最终上市,将会成为一款销售峰值达50亿美元的重磅炸弹。
去年11月13日,诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段,但总交易额突破10亿美元,仅首付款就达到1亿美元,这足以体现诺华对DLL3靶点的高期待。
如今,随着积极的临床数据读出,ZL-1310也引起了多个投行的注意。Jefferies的分析师认为,Tarlatamab的峰值销售额预计约为15亿到20亿美元,而ZL-1310具备差异化优势,因此销售峰值有望触摸到30亿美元[7]。
可以预见,在ZL-1310的推动下,DLL3靶点的热度会进一步上升。当然,对于全球药企而言,需要依靠技术取胜。
Rova-T两项3期临床试验遗憾失败,给新一代DLL3 ADC让出了身位。ZL-1310正是挑战队伍中的佼佼者,其采用拓扑异构酶1抑制剂作为payload,毒性更强,但采用肿瘤特异性释放的linker,既能在肿瘤微环境释放,也能在肿瘤细胞内释放,因此能够做到“减毒增效”。
所有的创新药研发,都是寻找最优解的摸索过程,这条路没有终点。未来,DLL3靶点领域,也只有找到最优解的选手能够脱颖而出。随着SCLC战斗号角的吹响,期待未来国内更多选手,抓住机会。
参考资料:
[1]国盛证券研究报告《寻找未被满足的临床需求(2) ——小细胞肺癌:TCE、ADC有望改写治疗范式》;
[2]国金证券研究报告《肿瘤创新药大梳理(二)肺癌篇》
[3]《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》
[4]IMDELLTRA™ (tarlatamab-dlle)说明书
[5]《新闻 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性》
[6]《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》
[7]《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》
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