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ALK-TKI新辅助治疗临床实例
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的75%-80%，而III期患者约占所有NSCLC患者的30%-40%，其中大约80%的III期患者因局部肿瘤进展或存在手术禁忌证而无法进行手术[1]，即使进行手术也存在较高的复发、转移风险。近年来，随着新辅助治疗研究的不断深入，为原本不可切除的III期NSCLC患者提供了肿瘤根治性切除的可能性，同时也为可切除的III期NSCLC患者带来了更多减少疾病复发、延长生存期和提高治愈率的治疗选择[2]。鉴于靶向疗法在驱动基因阳性晚期NSCLC患者中展现出的良好疗效，具有成熟的研究成果，其在新辅助治疗中的应用也备受临床关注。
洛拉替尼，作为第三代ALK-TKI，具有独特的大环化合物结构，能够有效穿透血脑屏障，展现出强大的抗肿瘤活性，今年所发布的CROWN研究5年生存数据进一步证实了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的“王牌”地位。目前，洛拉替尼已在中国获批用于局部晚期或转移性NSCLC的治疗。尽管关于洛拉替尼作为新辅助治疗疗效的研究报道有限，但在个案报道中已展现出值得期待的结果。本期“临床实战荟”将分享一例IIIB期ALK阳性NSCLC患者的治疗经历。该患者通过为期3个月的洛拉替尼新辅助治疗，仅在治疗1个月后便实现了部分缓解（PR），肺部病灶显著缩小，肺部结节与肺门纵隔多发肿大淋巴结均有所减小。3个月后，患者成功缩瘤接受了R0切除手术。该病例由辽宁省肿瘤医院王冠医师提供，同时邀请辽宁省肿瘤医院刘宏旭教授进行点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：女，52岁
初诊时间：2023年12月
现病史：患者因主诉“咳嗽、咳痰1周”前来就诊。
相关检查：
胸部CT：右肺上叶肿物29mm，肺门纵隔多发淋巴结肿大。
图1. 2023年12月，基线胸部CT
PET-CT：右肺上叶肿物，29mm，SUVmax：9.6，纵隔2R及4R淋巴结代谢增高，SUVmax：7.6，右肺门淋巴结肿大，SUVmax：8.4，右肺上叶小结节，考虑右肺上叶恶性肿瘤伴肺门纵隔淋巴结转移及肺内多发转移可能性大。
图2. 2023年12月，基线PET-CT
纤维支气管镜：未见新生物，于右肺上叶后段行经支气管镜肺活检术（TBLB）。
穿刺病理：（右肺上叶）结合免疫组化，符合腺癌。免疫组化：GATA-3（-），Pax-8（-），SOX10（-），TRPS1（部分+），TTF-1（+），CK7（+），NapsinA（+），P63（-），P40（-），CK5/6（少数+），Syn（-），CD56（-），Ki67（约15%+），P53（野生型+），CK（+）。
图3. 2023年12月，右肺上叶活检镜下所见
基因检测：EML4-ALK融合阳性。
临床诊断：右肺上叶腺癌（cT3N2bM0，IIIB期，ALK阳性）
二、新辅助治疗
治疗方案：2023年12月起，患者开始洛拉替尼新辅助靶向治疗。
疗效评估：
新辅助靶向治疗1个月后（2024年1月），患者复查胸部CT（图4）提示“右肺上叶肿物约17x15mm，较前缩小，肺内小结节较前缩小，肺门纵隔肿大淋巴结略缩小”，疗效评价：PR。
图4. 2024年1月，新辅助靶向治疗1个月后的胸部CT
新辅助靶向治疗3个月后（2024年3月），患者复查胸部CT（图5）提示“右肺下叶肿物约17x15mm，病变及淋巴结未见明显变化”，疗效评价：与前次（2024年1月）相比，疾病稳定（SD）。2024年3月8日，患者行微小残留病灶（MRD）检测（图7），结果呈阴性。
图5. 2024年3月，新辅助靶向治疗3个月后的胸部CT
图6. 基线和新辅助靶向治疗1个月后、3个月后的右肺上叶病灶大小变化
图7. 辅助靶向治疗3个月后的MRD检测结果总览
三、手术治疗
院内多学科诊疗（MDT）意见：患者的MRD结果呈阴性，即使肺内转移诊断成立，亦较为局限，可行R0切除。
手术指征：1. 靶向治疗后PR，无肺外转移 2. 主病灶及肺内可疑结节较为局限，可R0切除 3. 评估患者心肺功能良好。
术前分期：ycT3N2bM0，IIIB
手术日期：2024年3月22日
手术方式：胸腔镜下右肺上叶袖式切除，肺动脉侧壁成形，右肺中叶楔形切除，肺门纵隔淋巴结清除，肋间神经阻滞术
术后第1日胸片：
图8. 术后第1日胸片
术后病理（图9）：1. 右肺上叶肿物：治疗后反应性改变，未见确切恶性成分 2. 右肺中叶肿物：治疗后反应性改变 3. 淋巴结1/18，其中第4组淋巴结肿瘤细胞数<200，符合孤立性肿瘤细胞。
图9. 术后病理诊断报告
术后分期：ypT0N2aM0，IIB（R0切除）
四、病例总结
患者，女，52岁，因咳嗽、咳痰1周就诊，诊断为ALK阳性右肺上叶腺癌（cT3N2bM0，IIIB期）。2023年12月起开始洛拉替尼新辅助治疗，治疗1个月后，肺部病灶大小由29×29mm缩小至17×15mm，肺内小结节及肺门纵隔多发淋巴结肿大也较前缩小，疗效评估达PR，治疗3个月后，病灶大小较前无明显变化，疗效评估SD，行MRD检测结果呈阴性。经院内MDT评估，患者心肺功能良好，无肺外转移，肺内可疑转移亦较为局限，可行R0切除。2024年3月22日，患者接受手术治疗，术后分期ypT0N2aM0，IIB（R0切除）。
专家点评
从2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南的更新趋势中，我们可以明显观察到，靶向治疗不仅在晚期NSCLC领域持续迅猛发展，同时也开始逐步渗透并改变早中期NSCLC的围术期治疗模式，为患者带来了更为精准且高效的新辅助/辅助治疗方案[3]。特别是对于III期NSCLC患者，相较于辅助治疗，新辅助治疗通常展现出更好的耐受性，能够更早地针对微转移病灶进行干预，有助于减小手术切除的范围（保肺手术），并显著提高完全切除率（R0）。此外，新辅助治疗的周期相对较短，且在疾病初期，患者的依从性相较于辅助治疗也表现出更高的水平[2]。
目前，已有ALK阳性III期NSCLC患者接受ALK-TKI新辅助治疗的研究报道或正在进行中。其中一项研究[4]报道了新辅助治疗使用克唑替尼的可行性和耐受性，结果显示在11名患者中，有10人获得了PR，1人SD。在这10名患者中，所有人都接受了R0切除术，且有2名患者获得了病理完全缓解（pCR）。另一项回顾性研究[5]则指出，29例ALK阳性IIIA-IIIB期的NSCLC患者在接受阿来替尼或克唑替尼治疗后（中位治疗时间为95天）进行手术治疗，所有患者均成功进行了R0切除术。此外，一项Ⅱ期单臂临床试验SAKULA研究[6]也显示，塞瑞替尼作为局部晚期ALK融合NSCLC患者的新辅助治疗，7例ALK阳性患者中有5例实现了R0切除，主要病理反应率（MPR）高达57%。
一例[8]54岁ALK阳性IIIB患者，在接受1周期的化疗后序贯使用洛拉替尼进行新辅助靶向治疗2个月，原发病灶和纵隔淋巴结均得到明显缩小，随后患者接受手术并达到了pCR。另一例[9]60岁的ALK阳性IIIA期患者在接受洛拉替尼新辅助治疗后，仅1个周期（28天）就实现了原发病灶缩小31%，最大纵隔淋巴结缩小35%的显著疗效。经过3个周期的治疗后停药并进行手术，术后同样达到了pCR。
这些研究均证实了，在不影响根治性手术的前提下，使用ALK-TKI进行新辅助治疗是完全可行的，也提示新辅助治疗并不会给手术带来额外的风险。虽然目前仅有个案报道，但鉴于洛拉替尼在CROWN研究中的卓越表现、史无前例的PFS获益以及强劲的脑转移预防能力，无疑是众多ALK-TKI中“优选”药物。因此，本案IIIB期的ALK阳性NSCLC患者，基于“好药先用”的原则，最终选择了洛拉替尼新辅助治疗。该患者在治疗1个月后快速达到PR，3个月后也成功实施了R0切除。患者在术前进行了MRD检测，结果呈阴性，为我们术前的疗效评价提供了依据。
专家简介
刘宏旭 教授
医学博士、主任医师
教授、博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院党委书记
省医学会胸外科学分会主任委员
省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
国际肺癌研究协会分期与预后顾问委员
王冠 主治医师
辽宁省肿瘤医院
医学硕士
中国抗癌协会会员
辽宁省抗癌协会会员
“胸外联盟”全国病例巅峰赛 总决赛三等奖
发表SCI论文2篇
参与医工交叉基金及省级课题多项
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参考文献：
[1] 康华龙.不可切除III期非小细胞肺癌同步与序贯化放疗的临床分析[D].南昌大学,2013.
[2] Lu, L., Cao, Z., Wang, A., Chen, L., Sun, J., & Li, Z. Pathological complete response to neoadjuvant lorlatinib in a patient with stage IIIA ALK-positive non-small cell lung cancer: a case report. Translational Lung Cancer Research.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南［M］.北京:人民卫生出版社，2024.
[4] Zhang C, Li S, Nie Q, et al. Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer with ALKáRearrangement[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(4): 726-731.
[5] Lee J M, Toloza E M, Pass H I, et al. P2. 01-06 NAUTIKA1 Study: Preliminary Efficacy and Safety Data with Neoadjuvant Alectinib in Patients with Stage IB-III ALK+ NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S297-S298.
[6] ZENKE Y，YOH K，SAKAKIBARA⁃KONISHI J，et al. P1.18-04 Neoadjuvant ceritinib for locally advanced non-small cell lung cancer with ALK rearrangement: SAKULA trial［J］. J Thorac Oncol，2019, 14(10S): S626-S627.
[7] 张嘉涛，钟文昭.阿来替尼新辅助治疗ALK阳性Ⅱ～Ⅲ期非小细胞肺癌患者：评NAUTIKA1伞式研究[J].循证医学,2023,23(01):26-29.
[8] Li J, Liu J, Zhang G, et al. Neoadjuvant Lorlatinib Induces Pathological Complete Response in Advanced ALK-Positive Lung Cancer: A Case Report[J]. The American Journal of Case Reports, 2023, 24: e942150-1.
[9] Chen R, Zhao L, Zhang J, et al. Pathological complete response to neoadjuvant lorlatinib in a patient with unresectable ALK-Positive locally advanced non-small cell lung cancer: A case report[J]. Heliyon, 2023, 9(11).
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