我们的饮食行为背后有一个关键的“幕后操控者”——瘦素 （Leptin） 。早在1994年，洛克菲勒大学的Jeffrey Friedman博士首次发现了这种由脂肪细胞分泌的激素。瘦素通过作用于大脑来调节体重，其水平与体脂量成正比。当脂肪增加时，瘦素水平上升，向大脑发出“停止进食”的信号；而当脂肪减少时，瘦素水平下降，刺激大脑“赶紧吃点东西吧”。这一动态反馈机制帮助我们在饥饿与饱足之间保持平衡，就像一盏信号灯，指引着身体的能量调节。

2024年10月30日，洛克菲勒大学Jeffrey Friedman博士团队在Nature上发表了文章Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake，第一作者为谭晗博士。该研究首次揭示了一种新型的能够快速调节食欲的神经元——BNC2神经元。这一发现不仅为瘦素调控食欲和代谢的新模型提供了有力证据，也重新定义了大脑中饥饿与饱足的“阴阳”调节机制，为未来肥胖和代谢疾病的治疗提供了潜在的新靶点。

瘦素与饥饿调节的“阴阳平衡”

瘦素通过作用于大脑中表达瘦素受体 （leptin receptor, LepR） 的神经元来调节体内平衡。这些神经元被称为一级神经元，在接收到瘦素信号后，会将信息传递给下游神经元，从而调控食欲、能量消耗等生理功能。

在大脑中，瘦素受体（LepR）神经元主要集中于下丘脑弓状核（arcuate nucleus of the hypothalamus, ARC），其中最著名的两类是：

1. AGRP神经元：在进食不足、瘦素水平下降时被激活，负责促进饥饿，从而刺激食欲。

2. POMC神经元：在进食足够、瘦素水平上升时被激活，负责抑制饥饿，传递饱足信号。

这两类神经元共同构成了瘦素调控食欲的核心机制，被描述为“阴阳平衡”模式：AGRP神经元代表“阴”，引发饥饿；POMC神经元代表“阳”，产生饱足感。这种平衡对维持体重和能量代谢至关重要。

瘦素调控模型的不完美

尽管AGRP和POMC神经元是瘦素调控食欲的核心，但这一“阴阳平衡”模型并不完美，研究揭示了其局限性：

  • 快速性差异：激活AGRP神经元时，动物会在几分钟内迅速开始进食。相比之下，激活POMC神经元并不能立即抑制食欲，需要持续8-12小时才能显著减少进食，显示POMC神经元的短期效应较弱，难以快速对抗AGRP神经元的饥饿信号。

  • 情绪效应：AGRP神经元的激活伴随着强烈的饥饿不适感，而POMC神经元的激活则未带来显著的正面情绪，甚至可能伴有一些轻微的负面情绪。

  • 功能不对称：在成年动物中删除AGRP神经元的瘦素受体会导致过度进食和肥胖；而删除POMC神经元的瘦素受体对食欲和体重几乎没有影响，表明POMC神经元在瘦素信号调节中的作用有限。

  • 血糖调节差异：AGRP神经元的快速激活不仅会引发进食，还能独立调节血糖，引起胰岛素耐受；而POMC神经元的快速激活对血糖浓度却没有显著影响。这一差异进一步揭示了两类神经元在代谢功能上的不对称性。

这些现象表明，POMC神经元并不是AGRP神经元的理想对手。这也暗示了可能存在一种尚未识别的神经元，能够在短时间内快速抑制饥饿，并同时调节血糖，实现更全面的代谢平衡。

BNC2神经元：瘦素调控中的“新角色”

为了解决这一谜团，研究团队采用了单细胞RNA测序 （snRNA-seq） 和流式细胞术等技术，对下丘脑弓状核的神经元进行了全面分析，识别出21种不同的神经元群体。其中，有三种表达LepR的神经元，即AGRP神经元、POMC神经元，以及一种因独特表达BNC2 （Basonuclin2） 基因的新型LepR神经元，被命名为BNC2神经元。

实验显示，BNC2神经元在进食和瘦素的刺激下被激活。通过光遗传学和化学遗传学手段，研究人员发现激活BNC2神经元可以迅速抑制食欲，而抑制它们则会增加食欲和体重。更有趣的是，BNC2神经元能够直接抑制AGRP神经元的活动，缓解饥饿引发的负面情绪，并带来正面情绪反应，与AGRP神经元的效果形成鲜明对比。

BNC2神经元的更多功能：调节血糖与肥胖

除了控制食欲外，BNC2神经元还具有调节血糖的功能。激活这些神经元能降低血糖水平、提高胰岛素敏感性，这与AGRP神经元的作用完全相反。此外，在成年小鼠中删除BNC2神经元的瘦素受体，会导致类似AGRP神经元的过度进食和肥胖。

重塑瘦素调控的“阴阳平衡”

这项研究揭示了BNC2神经元作为瘦素调控食欲和代谢的“新角色”，为理解饥饿与饱足的调节机制提供了全新的视角，并为瘦素调控的新模型提供了有力证据。BNC2神经元与AGRP神经元相互对抗，共同维持食欲和体重的平衡，重新定义了瘦素在大脑中的“阴阳”调节机制。这一成果不仅深化了我们对瘦素作用的认识，也为肥胖和代谢疾病的治疗提供了潜在的新靶点。

该研究得到了纽约大学林大宇博士团队的尹璐萍博士 （现为西湖大学助理教授） 、斯坦福大学谭玉琪博士等的大力协助。文章作者包括：Han L. Tan (谭晗) ， Luping Yin (尹璐萍) , Yuqi Tan (谭玉琪) , Jessica Ivanov, Kaja Plucinska, Anoj Ilanges, Brian R. Herb, Putianqi Wang (王浦天琦) ， Christin Kosse, Paul Cohen, Dayu Lin （林大宇） , Jeffrey M. Friedman.

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08108-2

制版人：十一

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